Inactivación alélica autosómica: replicación variable y sensibilidad a la dosis

Área de la Ciencia:

• La genética
• La epigenética
• La regulación genómica

Sus antecedentes:

• Los genes autosómicos exhiben expresión monoalélica y replicación asíncrona, similar a los genes impresos y los regulados por la exclusión alélica.
• Los centros de inactivación / estabilidad (I / SC) son loci autosómicos con regulación epigenética de la expresión alélica y el tiempo de replicación.
• Estas diferencias epigenéticas pueden ser tan significativas como las entre los cromosomas X activos e inactivos.

Objetivo del estudio:

• Caracterizar cientos de loci autosómicos que exhiben una regulación epigenética específica del alelo del tiempo de replicación y la expresión génica.
• Definir estos lugares como centros de inactivación y estabilidad (I/SC).
• Investigar las características e implicaciones de las I/SC.

Principales métodos:

• Caracterización de cientos de loci autosómicos.
• Análisis de la regulación epigenética específica del alelo del tiempo de replicación y la expresión génica.
• Análisis comparativo con genomas de ratón para identificar la síntenia conservada.

Principales resultados:

• Se han identificado y definido cientos de I/SC, de aproximadamente 1 megabase de tamaño, que contienen genes codificadores y no codificadores de proteínas.
• Se observaron patrones de expresión génica estocásticos pero mitóticamente estables específicos del alelo, independientemente del padre de origen u otros alelos.
• Se encontraron variaciones de tiempo de replicación específicas del alelo, independientes del otro alelo, y I / SCs conservados en genomas de ratón.

Conclusiones:

• Las I / SC demuestran una regulación restringida por alelos, lo que lleva a un mosaicismo celular extenso a través de mecanismos epigenéticos estables.
• Este mosaicismo afecta a numerosos genes sensibles a la dosis implicados en enfermedades como el Parkinson, la epilepsia, la sordera y las discapacidades intelectuales.