Los organoides derivados de pacientes revelan plasticidad inducida por hipoxia y vulnerabilidades terapéuticas en...

Área de la Ciencia:

• Endocrinología
• En el campo de la oncología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los feocromocitomas y los paragangliomas (PPGL) son tumores neuroendocrinos raros con opciones de tratamiento limitadas.
• La desregulación de la señalización del factor inducible a la hipoxia (HIF), en particular el HIF-2α, es un factor común.
• La falta de modelos preclínicos robustos obstaculiza la investigación sobre la complejidad y el microambiente de la PPGL.

Objetivo del estudio:

• Establecer organoides tumorales derivados del paciente (DOP) para modelar la biología de PPGL.
• Investigar el impacto del microambiente, específicamente la hipoxia, en los fenotipos de PPGL.
• Identificar nuevas vulnerabilidades terapéuticas en los PPGL.

Principales métodos:

• Se han generado 35 organoides tumorales derivados de pacientes con PPGL (DOP).
• Cultivo de DOP en condiciones normóxicas e hipóxicas.
• Se realizó un análisis de drogas utilizando una biblioteca de 51 medicamentos y combinaciones.

Principales resultados:

• Los PPGL con DOP conservaban las características clave de los tumores parentales.
• La hipoxia mejoró la viabilidad de la DOP y promovió un estado inmaduro de cromafina a través de HIF-1α.
• La normoxia a largo plazo indujo una identidad híbrida simpato- mesenquimal a través de HIF-2α, parecida al neuroblastoma de alto riesgo.
• Abemaciclib, un inhibidor de la CDK4/ 6, mostró una actividad significativa en un subconjunto de DOP, en particular en aquellos con marcadores de transición epitelio-mesenquima.

Conclusiones:

• Las DOP de PPGL sirven como una plataforma valiosa para el estudio de la biología de los tumores neuroendocrinos.
• La plasticidad impulsada por el microambiente influye en los fenotipos de PPGL, con implicaciones para la progresión de la enfermedad.
• Abemaciclib representa una terapia potencialmente dirigida para un subconjunto de pacientes con PPGL, lo que justifica una mayor investigación y desarrollo de biomarcadores.