Drosophila Pyruvate Kinase vincula el estado metabólico con el rendimiento circadiano a través de TARANIS y PDF

Área de la Ciencia:

• Cronología
• Las vías metabólicas
• La neurociencia

Sus antecedentes:

• Los ritmos circadianos (ciclos de ~ 24 horas) anticipan los cambios ambientales diarios y son cruciales para los procesos fisiológicos.
• La función del reloj circadiano y el metabolismo de la glucosa están interconectados, con alteraciones implicadas en el envejecimiento y la enfermedad.
• Comprender cómo las alteraciones metabólicas afectan los ritmos circadianos es vital para abordar los trastornos neurodegenerativos y relacionados con la edad.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto del metabolismo alterado de la glucosa en el ritmo circadiano de las células del reloj de Drosophila.
• Identificar las enzimas glicolíticas específicas implicadas en la regulación de la duración del período circadiano.
• Para aclarar los mecanismos moleculares que vinculan la disfunción metabólica a la interrupción circadiana.

Principales métodos:

• Regulación a la baja de las enzimas glicolíticas clave (hexoquinasa-C, fosfructokinasa, piruvato quinasa) en las células del reloj de Drosophila mediante knockdown genético (KD).
• Análisis de las alteraciones de la duración del período circadiano después de la KD enzimática, incluida la KD específica para adultos (AKD) para excluir efectos en el desarrollo.
• Medición de los niveles de proteínas de PERIOD y del factor de dispersión de pigmentos (PDF) y evaluación del papel de TARANIS (TARA) mediante la expresión génica y experimentos de rescate.

Principales resultados:

• La eliminación de la hexokinasa-C y la piruvatocinasa (Pyk) alteraron significativamente el período circadiano, alargándolo y acortándolo, respectivamente.
• El acortamiento del período inducido por Pyk KD persistió en KD específico de adultos, lo que indica un papel directo en la regulación circadiana de adultos.
• Pyk KD redujo los niveles de proteínas PERIOD y PDF; la pérdida de PDF fue identificada como el factor determinante del fenotipo de corto período. El co-regulador transcripcional TARANIS (TARA) fue esencial, con Pyk KD disminuyendo la expresión de TARA y la sobreexpresión de TARA rescatando los niveles de PDF y el período circadiano.

Conclusiones:

• Un nuevo eje regulador (PYK-TARA-PDF) vincula la actividad glicolítica a la producción de neuropéptidos circadianos en Drosophila.
• La actividad de la piruvatocinasa es crítica para mantener el ritmo circadiano normal a través de TARA y PDF.
• Estos hallazgos proporcionan información mecanicista sobre cómo la disfunción metabólica contribuye a la interrupción circadiana en el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas.