Modulación específica de la patología del circuito corticostriatal por el consumo crónico de alcohol en modelos de...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Neuroinmunología
• Neurofarmacología

Sus antecedentes:

• El consumo crónico de alcohol es un factor de riesgo significativo para la enfermedad de Alzheimer (EA).
• Los mecanismos precisos que vinculan el consumo de alcohol con la fisiopatología de la EA no se comprenden completamente.
• Las patologías distintas de la enfermedad de Alzheimer, como la beta-amiloide (Aβ) y la tau, pueden responder de manera diferente a la exposición al alcohol.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos a nivel de circuito y patológicos de la exposición crónica intermitente al alcohol en distintos modelos de ratón con AD.
• Para aclarar el papel de la microglía en la neuroinflamación inducida por el alcohol y la remodelación sináptica en la EA.
• Determinar si los efectos del alcohol en los circuitos cerebrales son específicos de la patología de la EA impulsada por Aβ o por tau.

Principales métodos:

• Se utilizaron dos modelos de ratón de EA: el knock-in Aβ humanizado (hAPP-KI) y PS19 (tauopatía).
• Se administró un paradigma de exposición crónica intermitente al alcohol a los modelos de ratón y controles de tipo salvaje.
• Se evaluaron cambios en la transmisión sináptica, la acumulación de Aβ, la fosforilación de tau y la activación microglial en regiones específicas del cerebro, incluido el córtex prefrontal medial (mPFC) y el estriado.

Principales resultados:

• En ratones con hAPP-KI, el alcohol aumentó la acumulación de Aβ y la transmisión excitatoria del mPFC, al tiempo que deterioró la transmisión corticostriatal y la señalización colinérgica estriatal, con una mayor activación microglial alrededor de las placas.
• En ratones PS19, la exposición al alcohol condujo a un aumento de la transmisión glutamatérgica de las mPFC al estriado dorsomedial (DMS) y a la fosforilación de la tau, pero sin cambios significativos en la activación microglial o la excitabilidad local de las mPFC.
• El agotamiento microglial en ratones de tipo salvaje imitaba los cambios glutamatérgicos inducidos por el alcohol observados en ratones hAPP-KI, lo que sugiere un papel homeostático de la microglía en la regulación del equilibrio excitatorio cortical.

Conclusiones:

• El alcohol ejerce efectos patológicos específicos en la disfunción del circuito en los modelos de la enfermedad de Alzheimer.
• La microglía juega un papel crucial en la modulación de la remodelación sináptica inducida por el alcohol, particularmente en la EA impulsada por Aβ.
• Estos hallazgos destacan la compleja interacción entre el alcohol, la neuroinflamación y las distintas patologías de la EA, ofreciendo información sobre los mecanismos de la EA en etapa temprana.