CerS2 es un objetivo farmacológico en el cáncer de mama triple negativo

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• El cáncer de mama triple negativo (TNBC) presenta un desafío terapéutico significativo debido a su naturaleza agresiva y a las limitadas opciones de tratamiento dirigido.
• La ceramida sintasa 2 (CerS2), una enzima que sintetiza ceramidas pro-apoptóticas de cadena muy larga (VLCC), es un objetivo terapéutico potencial para el CNT.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar DH20931, un nuevo agonista de moléculas pequeñas de CerS2.
• Para aclarar el mecanismo por el cual DH20931 induce la apoptosis en las células de cáncer de mama.
• Evaluar la eficacia preclínica y la seguridad de DH20931 contra el TNBC.

Principales métodos:

• Ensayos bioquímicos in vitro para evaluar la activación de CerS2 y la síntesis de VLCC.
• Ensayos basados en células para medir el estrés ER, la señalización de la apoptosis (ATF4/CHOP/PUMA) y el flujo de calcio.
• Estudios in vivo con líneas celulares de TNBC en modelos de xenotransplante ortotópicos y derivados de pacientes.

Principales resultados:

• DH20931 activa directamente el CerS2 con potencia nanomolar, aumentando los niveles de VLCC en las células de cáncer de mama.
• DH20931 induce el estrés ER y la apoptosis a través de la vía ATF4/CHOP/PUMA.
• DH20931 promueve una nueva interacción entre CerS2 e IP3R1, lo que lleva a una sobrecarga de calcio mitocondrial y a la apoptosis.
• DH20931 demostró una potente inhibición del crecimiento de TNBC en modelos preclínicos con un perfil de seguridad favorable.

Conclusiones:

• CerS2 es un objetivo farmacológico para el tratamiento de TNBC.
• DH20931 representa una estrategia terapéutica de primera en su clase para el cáncer de tejido neonatal mediante la inducción de lipotoxicidad, estrés ER y sobrecarga de calcio mitocondrial.
• Dirigirse a CerS2 ofrece un nuevo enfoque para combatir el cáncer de mama agresivo.