El cribado de alto rendimiento y los estudios iniciales de SAR identifican un nuevo inhibidor de cGAS humano...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Inmunología
• La neurociencia
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• La GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) es un sensor de ADN citosólico que desencadena respuestas inmunológicas innatas y neuroinflamación a través de la vía cGAS-STING.
• La desregulación de la vía cGAS-STING está implicada en la enfermedad de Alzheimer (EA) y otros trastornos neurodegenerativos, por lo que el cGAS es un objetivo terapéutico importante.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos inhibidores de moléculas pequeñas de cGAS humano (h-cGAS) mediante el cribado de alto rendimiento.
• Caracterizar la actividad in vitro y los efectos celulares de los compuestos afectados identificados.

Principales métodos:

• Se llevó a cabo una campaña de cribado de alto rendimiento de más de 300.000 moléculas pequeñas utilizando un ensayo de Kinasa Glo® luminiscente modificado contra el h-cGAS.
• Se evaluó la actividad in vitro de los compuestos afectados y se realizaron estudios de relación estructura-actividad (SAR, por sus siglas en inglés) en andamios prometedores.
• Se utilizaron ensayos celulares para evaluar la inhibición de la producción de GMP-AMP cíclico 2' 3' y evaluar la toxicidad del compuesto.

Principales resultados:

• Se identificaron múltiples inhibidores de h-cGAS estructuralmente diversos con baja actividad micromolar in vitro.
• El compuesto RU-0610270 (cpd 1), un derivado de la sulfonamida, mostró un IC50 de 1,88 μM, y su análogo cpd 6 mostró un IC50 más potente de 0,66 μM.
• Cpd 6 demostró una inhibición dependiente de la dosis de los niveles de cGAMP en las células THP1 (hasta un 76% a 100 μM) con toxicidad moderada a concentraciones más altas.

Conclusiones:

• Se descubrió una nueva serie de inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la cGAS humana.
• Estos compuestos muestran una potencia prometedora in vitro y proporcionan un valioso punto de partida para el desarrollo de inhibidores selectivos y potentes de cGAS para aplicaciones clínicas en enfermedades neurodegenerativas.