La base estructural para la unión de RILPL1 a TMEM55B revela una plataforma lisosómica para el ensamblaje del...

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Las mutaciones hereditarias en VPS35 y LRRK2 inducen la hiperfosforilación de la Rab GTPasa, lo que lleva a complejos de señalización fosfo-Rab.
• Los efectores de Rab, incluidas las proteínas de la familia RILP (RILPL1, JIP3, JIP4), reconocen las GTPasas de Rab fosforiladas (fosfo-Rab8A, fosfo-Rab10).
• Phospho-Rabs y RILPL1 se localizan en las membranas lisosomales, formando conjuntos de proteínas múltiples con TMEM55B.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural de la interacción de TMEM55B con RILPL1 y su papel en los complejos de proteínas de membrana lisosomal.
• Definir el motivo vinculante TMEM55B (TBM) y caracterizar la función de TMEM55B como centro central para el reclutamiento de adaptadores.

Principales métodos:

• Las estructuras cristalinas de TMEM55B solo y en complejo con un péptido RILPL1 (TMEM55B Binding Motif - TBM).
• Ensayos de coinmunoprecipitación y análisis mutacionales para investigar la formación de complejos proteicos.

Principales resultados:

• El dominio citosólico de TMEM55B exhibe una estructura rígida de dos dominios parecidos a anillos en tándem.
• RILPL1 se une a TMEM55B a través de su TBM C-terminal, principalmente a través de enlaces de hidrógeno de la columna vertebral y residuos específicos de glutamato.
• TMEM55B forma de forma independiente complejos con varias proteínas (JIP3, JIP4, OCRL, WDR81, TBC1D9B) que contienen el TBM.

Conclusiones:

• TMEM55B actúa como una proteína de andamiaje central en la membrana lisosómica, reclutando proteínas adaptadoras como RILPL1.
• Los hallazgos revelan nuevas redes reguladoras que involucran a TMEM55B y la función lisosómica.
• El reclutamiento de RILPL1 a los lisosomas precede el compromiso de TMEM55B, lo que sugiere un mecanismo de ensamblaje secuencial.