LRRC8C endotelial se asocia con LRRC8A y LRRC8B para regular la reactividad vascular y la presión arterial

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Biología molecular
• Función endotelial

Sus antecedentes:

• El endotelio detecta estímulos mecánicos y químicos para regular el tono vascular.
• LRRC8A es un componente conocido del complejo endotelial LRRC8 mecano-responsivo, que influye en la señalización AKT-endotelial de óxido nítrico sintasa (eNOS).
• LRRC8A se expresa ampliamente, mientras que otros miembros de la familia LRRC8 (LRRC8B-E) muestran expresión específica de tejido.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de LRRC8C en la función vascular y su asociación con la regulación de la presión arterial.
• Determinar la composición del complejo LRRC8 endotelial y la importancia funcional de sus componentes.

Principales métodos:

• Estudios genéticos humanos que identifican polimorfismos de nucleótido único (SNP) en LRRC8C asociados con la presión arterial.
• Experimentos de co-inmunoprecipitación en el endotelio pulmonar de ratón para identificar la composición del complejo LRRC8.
• Estudios knock-out en ratones y estudios knock-down en células endotelial de la vena umbilical humana (HUVEC) para evaluar la codependencia y la función de las proteínas.
• Evaluación de las corrientes de los canales aniónicos reguladores del volumen endotelial (VRAC), la señalización AKT-eNOS, el tono miogénico y la vasodilatación.

Principales resultados:

• Dos SNPs en LRRC8C se relacionaron fuertemente con la presión arterial sistólica y diastólica elevada.
• El complejo LRRC8 endotelial está compuesto principalmente por los heterómeros LRRC8A/B/C.
• LRRC8A, LRRC8B y LRRC8C exhiben una expresión co-dependiente, a diferencia de LRRC8D.
• El agotamiento de LRRC8A y LRRC8C redujo las corrientes VRAC, inhibió la señalización AKT-eNOS, aumentó el tono miogénico, deterioró la vasodilatación y exacerbó la hipertensión inducida por la angiotensina.

Conclusiones:

• LRRC8A, LRRC8B y LRRC8C son componentes clave del complejo LRRC8 endotelial.
• LRRC8C juega un papel crítico y no redundante en la regulación de la señalización endotelial AKT-eNOS, la relajación vascular y la susceptibilidad a la hipertensión.