El estrés del retículo endoplasmático inducido por ceramida como una vulnerabilidad objetivo en el cáncer de mama...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Biología celular

Sus antecedentes:

• La terapia endocrina (ET) es efectiva para el cáncer de mama receptor de hormonas positivo, pero se enfrenta a desafíos con la resistencia al tratamiento y la recaída del paciente.
• Las células de cáncer de mama resistentes a ET presentan un metabolismo alterado de la ceramida, mostrando niveles reducidos y una mayor sensibilidad a la muerte celular inducida por la ceramida.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos por los que las ceramidas inducen la muerte celular en las células de cáncer de mama resistentes a ET.
• Identificar proteínas específicas involucradas en las vías de muerte celular mediadas por ceramida en la resistencia a ET.

Principales métodos:

• Análisis de la reprogramación de la transcripción en las células resistentes a ET tras el tratamiento con ceramida.
• Evaluación del papel del estrés del retículo endoplasmático (EnRS) y la vía PERK en la muerte celular inducida por ceramida.
• Utilizando una sonda de ceramida fotoactivada para identificar las proteínas que interactúan con la ceramida (CIP).
• Investigación de la función de TRAM1 en modelos de resistencia a ET y datos de pacientes.

Principales resultados:

• Las ceramidas inducen una reprogramación transcripcional distinta en las células resistentes a ET, regulando al alza las vías de EnRS.
• El EnRS inducido por ceramida depende de la vía PERK y media la muerte celular en múltiples modelos de resistencia a ET.
• TRAM1 se identificó como una proteína clave que interactúa con las ceramidas (CIP) en las células resistentes a ET, asociada con una menor supervivencia libre de recaída y fenotipos agresivos de cáncer de mama.
• La eliminación de TRAM1 imitaba los efectos de la ceramida en la resistencia a ET, destacando su papel en la muerte celular inducida por la ceramida.

Conclusiones:

• Las células de cáncer de mama resistentes a ET son más sensibles al EnRS mediado por PERK en comparación con las células sensibles a ET.
• Las ceramidas explotan esta sensibilidad al interactuar con CIP como TRAM1, activando PERK e induciendo la muerte celular preferentemente en modelos resistentes a ET.
• La orientación hacia el eje ceramida-TRAM1-PERK presenta una estrategia terapéutica potencial para superar la resistencia de ET en el cáncer de mama.