Caracterización molecular de una transducción de señal de adhesión GPCR

Área de la Ciencia:

• Mecanobiología celular
• Biología molecular y estructural
• La biofísica

Sus antecedentes:

• Los procesos celulares dependen de la transducción mecánica de señales por receptores de membrana como los receptores acoplados a proteínas G de adhesión (aGPCR).
• Se conocen modos de activación distintos para los aGPCR, incluidas las vías dependientes e independientes de la eliminación, pero se comprenden mal a nivel molecular.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos estructurales y dinámicos de la mecanotransducción de ADGRG1.
• Comprender cómo las fuerzas mecánicas regulan las vías de activación de la GPCR.

Principales métodos:

• Integración de la espectroscopia de fuerza de una sola molécula, simulaciones de dinámica molecular y ensayos basados en células.
• Diseño guiado por aprendizaje profundo de variantes de dominio GAIN.

Principales resultados:

• La tensión de corte induce distintas vías de deformación del dominio GAIN, exponiendo agonistas atados antes de la eliminación.
• La señalización de ADGRG1 de longitud completa ocurre a través de la participación de un agonista alostérico atado sin derramamiento de GAIN, dependiendo de la orientación de GAIN y las interacciones del núcleo 7TM.
• La direccionalidad de la fuerza aplicada determina la vía de activación: desprendimiento de GAIN o acoplamiento intacto de GAIN-7.
• Las variantes de GAIN diseñadas muestran cambios predecibles en la sensibilidad de señalización.

Conclusiones:

• Se establece un marco unificado para la activación de aGPCR, regido por la dinámica y la orientación del dominio GAIN.
• Los mecanismos conectan los modelos de función de los receptores mecánicos y alostéricos.
• Los hallazgos ofrecen estrategias para la ingeniería de receptores mecanicosensibles y el desarrollo de terapias de precisión.