DFFB suprime el interferón para permitir el crecimiento persistente de las células cancerosas

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Investigación del cáncer
• Inmunología

Sus antecedentes:

• Las terapias dirigidas al cáncer pueden inducir respuestas profundas, pero a menudo conducen a la resistencia adquirida a los medicamentos.
• La evolución del tumor y los múltiples mecanismos de resistencia complican el tratamiento de los cánceres resistentes.
• La comprensión y prevención de los mecanismos de resistencia adaptativa es crucial para una terapia eficaz contra el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos por los que las células cancerosas residuales persisten en la terapia oncogénica dirigida.
• Identificar los procesos adaptativos que inician la resistencia a los fármacos en las células cancerosas persistentes.
• Determinar cómo las células persistentes evitan el paro de crecimiento para promover el nuevo crecimiento del tumor.

Principales métodos:

• Análisis de las células cancerosas persistentes residuales que sobreviven a la terapia dirigida a los oncogenes.
• Se investigó el papel de la señalización del interferón de tipo I (IFN) en la detención del crecimiento.
• Se examinó la participación de la maquinaria apoptótica, el factor de fragmentación del ADN B (DFFB/CAD) y el factor de activación de la transcripción 3 (ATF3) en la adaptación celular persistente.

Principales resultados:

• El estrés por drogas induce la señalización intrínseca de interferón de tipo I (IFN), lo que causa la detención del crecimiento en las células cancerosas persistentes.
• Las células persistentes suprimen los genes estimulados por el interferón (ISG) mediante el aprovechamiento de las vías apoptóticas.
• La activación subletal de DFFB/CAD por caspasas conduce a la supresión mediada por ATF3 de los ISG, facilitando el crecimiento celular persistente.
• Las células persistentes con deficiencia de DFFB o ATF3 muestran una alta expresión de ISG y no pueden regenerarse.

Conclusiones:

• El estrés apoptótico subletal paradójicamente promueve el crecimiento de las células cancerosas residuales que sobreviven al tratamiento farmacológico.
• El eje DFFB-ATF3 es esencial para que las células cancerosas persistentes superen la detención del crecimiento inducida por IFN y adquieran resistencia a los fármacos.
• Dirigirse a este mecanismo adaptativo impulsado por la apoptosis podría ofrecer nuevas estrategias para superar la resistencia adquirida en el tratamiento del cáncer.