Desde la evasión inmune hasta la unión en silicio: optimización computacional del nanobody dirigido al RBD del...

Área de la Ciencia:

• Virología
• Inmunología
• Biología computacional

Sus antecedentes:

• Las variantes Omicron del SARS-CoV-2 evolucionan rápidamente, lo que requiere nuevas estrategias terapéuticas.
• Los nanobodies ofrecen terapias potenciales pero requieren optimización contra las mutaciones virales.
• Comprender los mecanismos de evasión inmune es crucial para desarrollar tratamientos efectivos.

Objetivo del estudio:

• Para analizar los mecanismos de evasión inmune de los nanobodies de clase 1 contra las variantes del SARS-CoV-2 utilizando simulaciones de dinámica molecular (MD).
• Desarrollar una tubería de silicio eficiente para la optimización rápida de la afinidad de nanobody.
• Para identificar mutantes de nanobody de alta afinidad efectivos contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2.

Principales métodos:

• Empleó simulaciones de MD y cálculos de energía libre vinculante para las interacciones nanobody-RBD.
• Se ha investigado la evasión inmune contra las variantes salvajes (WT) y Omicron (BA.2, JN.1, KP.3/XEC).
• Estableció una tubería simplificada que integra mutagenesis de alto rendimiento, acoplamiento proteico-proteico y simulaciones de MD.

Principales resultados:

• El análisis de MD relacionó la evasión inmune KP.3/XEC con la mutación Q493E que debilita las interacciones electrostáticas.
• Se identificaron numerosos mutantes de nanobody de alta afinidad para R14, DL4, VH ab6 y Nanosota9.
• La variante R14 optimizada mostró una mejora de energía de unión del 62,6% frente a JN.1 y mantuvo una variación de afinidad < 15% entre las variantes.

Conclusiones:

• La mejora de la afinidad en silico es un enfoque rápido y eficiente en recursos para la reutilización de nanobody contra las variantes de SARS-CoV-2.
• El método computacional acelera significativamente la optimización de nanobody mientras reduce las demandas experimentales.
• Este marco ayuda a desarrollar contramedidas específicas contra la evolución de las amenazas virales y otros patógenos.