Perfiles de mutación, análisis de evolución, simulación de dinámica molecular y caracterización funcional de las...

Área de la Ciencia:

• Virología y Biología Molecular
• Inmunología
• Biología computacional

Sus antecedentes:

• El SARS-CoV-2 muta continuamente, lo que lleva a variantes como Omicron con implicaciones significativas para la salud mundial.
• Comprender el impacto funcional de estas mutaciones es crucial para una respuesta eficaz a la pandemia.

Objetivo del estudio:

• Para analizar las presiones de selección en las subtipos de Omicron del SARS-CoV-2.
• Investigar el impacto de las mutaciones en la afinidad de unión entre el dominio de unión al receptor viral (RBD) y la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE2).
• Evaluar las capacidades de escape inmunológico de las mutaciones de RBD contra los anticuerpos monoclonales (mAbs).

Principales métodos:

• Análisis de la presión de selección en los niveles de genes y aminoácidos en 49 subtipos de Omicron.
• Simulaciones de dinámica molecular en ocho subvariantes representativas de Omicron (B.1.1.529, BA.2, XBB.1.5, BA.2.86, JN.1, KP.2, KP.3 y KP.3.1.1).
• Evaluación de la afinidad de unión de RBD con ACE2 y de la interacción con los anticuerpos monoclonales.

Principales resultados:

• Se identificaron 12 sitios de mutación de selección positiva en la proteína S viral, con 11 en el dominio N-terminal (NTD) y RBD.
• Las mutaciones acumuladas aumentaron la afinidad de unión al receptor en B.1.1.529 y BA.2.86, con BA.2.86 mostrando una afinidad de unión máxima.
• La mutación E484K demostró la mayor afinidad de unión en BA.2.86 y sus descendientes; algunas mutaciones afectaron la afinidad de unión, mientras que otras no.
• Las mutaciones de RBD y los epítopos alterados pueden facilitar la fuga inmune en las variantes BA.2.86.
• El anticuerpo monoclonal ABBV-47D11 mostró una amplia unión a los sitios de mutación de RBD en varias cepas.

Conclusiones:

• La evolución del SARS-CoV-2, particularmente en las subtipos de Omicron, altera significativamente las propiedades virales como la unión al receptor y la evasión inmune.
• Las mutaciones específicas, como E484K, juegan un papel clave en la afinidad de unión mejorada.
• Los hallazgos proporcionan información sobre la evolución viral y apoyan el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas, incluidos anticuerpos monoclonales ampliamente efectivos.