La pantalla CRISPR de todo el genoma identifica a Menin y SUZ12 como reguladores del tiempo de desarrollo humano

Área de la Ciencia:

• Biología del desarrollo
• La epigenética
• Biología de las células madre

Sus antecedentes:

• El tiempo de desarrollo embrionario varía significativamente entre las especies, siendo el desarrollo humano notablemente lento.
• Este ritmo de desarrollo específico de la especie se refleja en los modelos de células madre, lo que indica un reloj celular intrínseco.
• Comprender los mecanismos moleculares que regulan la velocidad del desarrollo es crucial para la medicina regenerativa y los estudios del desarrollo.

Objetivo del estudio:

• Identificar los reguladores epigenéticos que controlan la velocidad del desarrollo embrionario humano.
• Investigar las funciones de Menin y SUZ12 en la modulación del tiempo de diferenciación neuronal.
• Explorar el impacto de estos factores en los estados de la cromatina y la activación de los genes.

Principales métodos:

• Pantalla de eliminación total del genoma CRISPR-Cas9 en células madre embrionarias humanas sometidas a diferenciación neuroectodérmica.
• Estudios genéticos y farmacológicos de pérdida de función de Menin y SUZ12.
• Análisis de las modificaciones histónicas (H3K4me3 y H3K27me3) en promotores bivalentes.

Principales resultados:

• Menina y SUZ12 fueron identificados como factores epigenéticos clave que regulan la velocidad de expresión de PAX6 durante la diferenciación neural.
• La pérdida de Menin o SUZ12 aceleró la adquisición del destino celular al cambiar el equilibrio de H3K4me3 y H3K27me3 en promotores bivalentes.
• Se observó una interacción sinérgica entre Menin y SUZ12 en el control de la velocidad de diferenciación.
• La diferenciación acelerada también se observó en modelos definitivos de diferenciación endodérmica, cardiomiocitaria y neuronal.

Conclusiones:

• La menina y la SUZ12 son reguladores epigenéticos críticos del tiempo de desarrollo en las células madre humanas.
• La bivalencia de la cromatina es un mecanismo general que impulsa el tiempo de desarrollo a través de diferentes capas y etapas germinales.
• La orientación de Menin y SUZ12 ofrece estrategias potenciales para modular la velocidad de diferenciación para aplicaciones terapéuticas.