El 5-HT regula la resistencia al aumolertinib atenuando la ferroptosis en el adenocarcinoma pulmonar

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La resistencia al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y al inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) es un obstáculo importante en el tratamiento del adenocarcinoma pulmonar mutante EGFR (LUAD).
• Se necesitan estrategias de tratamiento personalizadas para superar los mecanismos de resistencia.
• La mutación HER2 S310F ha surgido como un factor en la resistencia al EGFR-TKI de tercera generación.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la mutación HER2 S310F y de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) en la resistencia al EGFR-TKI en el LUAD.
• Identificar las posibles estrategias terapéuticas para revertir la resistencia al aumolertinib.
• Explorar el valor predictivo de los niveles de 5-HT en la resistencia al EGFR-TKI.

Principales métodos:

• Selección de la biblioteca de fármacos y análisis transcriptómico para identificar los mecanismos de resistencia.
• Investigando la vía del receptor 5-HT/5-HT3 / Ca2 + / CAMKK2 / AMPK.
• Prueba de la eficacia de los antagonistas de HTR3, específicamente el palonosetrón, en combinación con aumolertinib.
• La medición de los niveles de 5-HT en el plasma del paciente.

Principales resultados:

• La mutación HER2 S310F impulsa la resistencia al aumolertinib a través de la acumulación de 5-HT, que activa la vía Ca2+/ CAMKK2/ AMPK, lo que confiere resistencia a la ferroposis.
• Los antagonistas de los receptores 5-HT3 (HTR3), como el palonosetrón, fueron identificados como agentes potenciales para superar la resistencia al aumolertinib.
• La orientación farmacológica de la vía de señalización 5-HT/ HTR3 restauró la sensibilidad al aumolertinib.
• Los niveles elevados de 5-HT en plasma pueden predecir la resistencia al EGFR-TKI en pacientes con LUAD.

Conclusiones:

• El eje 5-HT/ ferroptosis juega un papel crítico en la resistencia al aumolertinib en la LUAD.
• Los antagonistas de HTR3 representan una nueva estrategia de terapia combinada prometedora para los pacientes con ADL tratados con aumolertinib.
• Los niveles plasmáticos de 5-HT podrían servir como un biomarcador predictivo para la resistencia al EGFR-TKI.