La deficiencia de optineurina interrumpe la proteostasis tau fosforilada y la expresión de la clusterina en las...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología celular
• La genética

Sus antecedentes:

• La optineurina (OPTN) es una proteína adaptadora de la autofagia implicada en enfermedades neurodegenerativas.
• La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por placas de amiloide-β y enredos de tau fosforilados (pTau), con alteración de la autofagia.
• El papel de OPTN en la patología de la EA y la función neuronal sigue siendo en gran medida inexplorado.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la OPTN en la proteostasis neuronal y su posible contribución a la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA).
• Analizar el impacto de la pérdida de OPTN en la patología tau y la función neuronal utilizando modelos celulares.

Principales métodos:

• Se utilizaron neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iNs) y astrocitos (iAs).
• Se generaron knockouts (KO) de OPTN, heterocigotos y iNs e iAs de tipo salvaje utilizando CRISPR/Cas9.
• Se realizaron análisis proteómicos para identificar los interactores OPTN y los efectos posteriores.

Principales resultados:

• Se observó una correlación negativa entre los epítopos de OPTN y pTau en las neuronas; la abundancia de proteína OPTN disminuyó en los tejidos cerebrales de AD.
• La pérdida de OPTN en iNs aumentó las proteoformas pTau específicas sin alterar significativamente la autofagia o la respiración mitocondrial.
• El análisis proteómico reveló el enriquecimiento de las proteínas de tráfico mitocondrial e intracelular en el interactoma OPTN, y la regulación al alza de la clusterina del gen de riesgo de EA en los KO iN de OPTN.

Conclusiones:

• OPTN juega un papel modesto en los procesos biológicos neuronales y tiene implicaciones en la patogénesis de la EA.
• La pérdida de OPTN en las neuronas exacerba la patología tau, lo que sugiere una función neuroprotectora.
• La redundancia funcional con otros adaptadores de autofagia puede explicar el fenotipo relativamente leve observado tras la pérdida completa de OPTN.