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Ataxias asociadas a la repetición en una cohorte de pacientes alemanes analizadas por secuenciación de larga lectura paralela dirigida

Hannes Erdmann ^1,2, Annalisa Schaub ^1,2, Morghan C Lucas ^1,2,3

¹Medical Genetics Center (MGZ) Munich, 80335 Munich, Germany.
²Friedrich Baur Institute at the Department of Neurology, LMU University Hospital, Ludwig-Maximilians-Universität München, 80336 Munich, Germany.
³Department of Medicine IV, LMU University Hospital, Ludwig-Maximilians-Universität München, 80336 Munich, Germany.
⁴Institute of Neurogenomics, Helmholtz Center Munich, 85764 Neuherberg, Germany.
⁵School of International Business, Hochschule Bremen, 28199 Bremen, Germany.
⁶Department of Neurology, Department of Neurology, Klinikum Rechts der Isar, Technical University of Munich, 81675 Munich, Germany.
⁷Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, FL 32224, USA.
⁸Department of Neurology, University Medical Center Augsburg, 86156 Augsburg, Germany.
⁹Institute of Human Genetics, University of Leipzig Medical Center, 04103 Leipzig, Germany.
¹⁰German Center for Vertigo and Balance Disorders, LMU University Hospital, Ludwig-Maximilians-Universität München, 81377 Munich, Germany.
¹¹Department of Neurology, LMU University Hospital, Ludwig-Maximilians-Universität München, 81377 Munich, Germany.
¹²German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Munich, Ludwig-Maximilians-Universität München, 81377 Munich, Germany.
¹³Department of Neurology, St Josef Hospital, Ruhr-University of Bochum, 44791 Bochum, Germany.
¹⁴Department of Neurology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
¹⁵Praxis für Humangenetik, Zentrum für ambulante Medizin, Institute of Human Genetics, University of Jena, 07743 Jena, Germany.
¹⁶Mitteldeutscher Praxisverbund Humangenetik, 06110 Halle/Saale, Germany.
¹⁷Center for Human Genetics Regensburg, 93047 Regensburg, Germany.
¹⁸Department of Neurology and Center for Rare Diseases, Faculty of Medicine and University Hospital, University of Cologne, 50937 Cologne, Germany.
¹⁹Department of Neurology, Ulm University, 89081 Ulm, Germany.
²⁰German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Ulm, 89081 Ulm, Germany.
²¹Center for Rare Diseases (ZSE) Ulm, Ulm University Hospital Center for Rare Diseases, Ulm, 89081 Ulm, Germany.
²²Institute of Human Genetics, University Hospital Schleswig-Holstein, University of Luebeck and Kiel, 23538 Luebeck, Germany.
²³Department of Neurology, University Hospital Münster, 48149 Münster, Germany.
²⁴Munich Center for Systems Neurology (SyNergy), 81377 Munich, Germany.
²⁵Institute of Human Genetics, University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen, 45122, Essen, Germany.

⁰Medical Genetics Center (MGZ) Munich, 80335 Munich, Germany.

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3 de septiembre de 2025

Ver abstracta en PubMed

Resumen

La secuenciación de lectura larga (LRS) ofrece una solución de diagnóstico precisa para las ataxias hereditarias de inicio en adultos, identificando expansiones repetidas en más de un tercio de los pacientes y permitiendo un mejor diagnóstico genético. Este método avanzado debe sustituir a los enfoques tradicionales basados en la PCR en la genética clínica.

Área De La Ciencia

Genética y genómica
Neurología
Diagnóstico molecular

Sus Antecedentes

Las ataxias hereditarias de inicio adulto son un grupo diverso de trastornos a menudo causados por expansiones repetidas.
Los métodos de diagnóstico actuales como la PCR requieren mucha mano de obra y carecen de precisión.
La secuenciación de larga lectura (LRS) presenta una alternativa prometedora para el análisis genético preciso.

Objetivo Del Estudio

Evaluar la utilidad diagnóstica de la secuenciación clínica dirigida a los nanoporos Cas9 (Clin-CATS) para el análisis de expansiones repetidas en pacientes con ataxia de inicio adulto.
Determinar las frecuencias de ataxias asociadas a repeticiones conocidas y las frecuencias portadoras de trastornos recesivos.
Caracterizar los fenotipos e identificar nuevas configuraciones de repetición.

Principales Métodos

Se utilizó la secuenciación clínica dirigida a los nanoporos Cas9 (Clin-CATS) en una cohorte de 513 pacientes con ataxia de inicio en adultos.
Se realizó un análisis de repetición en profundidad para identificar expansiones patógenas.
Se secuenció a 347 pacientes adicionales para expansiones repetidas específicas (ZFHX3).

Principales Resultados

Se confirmaron ataxias asociadas a la repetición en el 33,3% de los pacientes, incluidos los tipos raros y los trastornos del espectro RFC1 y SCA27B prevalentes.
Se encontraron expansiones potencialmente patógenas de FGF14 en el 4,7% de los pacientes; no se identificó SCA4.
Se observaron diagnósticos dobles en el 6,4% de los pacientes, con altas frecuencias de portador para el trastorno del espectro RFC1 (7,2%) y una frecuencia más baja reevaluada para la ataxia de Friedreich (0,8%).

Conclusiones

La secuenciación de lectura larga (LRS) proporciona ventajas diagnósticas significativas para el análisis integral de repetición en ataxias hereditarias.
El LRS debe adoptarse como un estándar en genética clínica, reemplazando métodos más antiguos como el Southern blot y la PCR.
Se recomienda la reevaluación de las correlaciones genotipo-fenotipo y la inclusión de parámetros más allá de la longitud de repetición para mejorar la precisión del diagnóstico.

Palabras clave:

RFC1 (en inglés) Ataxia hereditaria secuenciación de larga lectura Repetir el análisis trastornos de la expansión repetida