Ataxias asociadas a la repetición en una cohorte de pacientes alemanes analizadas por secuenciación de larga lectura...

Área de la Ciencia:

• Genética y genómica
• Neurología
• Diagnóstico molecular

Sus antecedentes:

• Las ataxias hereditarias de inicio adulto son un grupo diverso de trastornos a menudo causados por expansiones repetidas.
• Los métodos de diagnóstico actuales como la PCR requieren mucha mano de obra y carecen de precisión.
• La secuenciación de larga lectura (LRS) presenta una alternativa prometedora para el análisis genético preciso.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la utilidad diagnóstica de la secuenciación clínica dirigida a los nanoporos Cas9 (Clin-CATS) para el análisis de expansiones repetidas en pacientes con ataxia de inicio adulto.
• Determinar las frecuencias de ataxias asociadas a repeticiones conocidas y las frecuencias portadoras de trastornos recesivos.
• Caracterizar los fenotipos e identificar nuevas configuraciones de repetición.

Principales métodos:

• Se utilizó la secuenciación clínica dirigida a los nanoporos Cas9 (Clin-CATS) en una cohorte de 513 pacientes con ataxia de inicio en adultos.
• Se realizó un análisis de repetición en profundidad para identificar expansiones patógenas.
• Se secuenció a 347 pacientes adicionales para expansiones repetidas específicas (ZFHX3).

Principales resultados:

• Se confirmaron ataxias asociadas a la repetición en el 33,3% de los pacientes, incluidos los tipos raros y los trastornos del espectro RFC1 y SCA27B prevalentes.
• Se encontraron expansiones potencialmente patógenas de FGF14 en el 4,7% de los pacientes; no se identificó SCA4.
• Se observaron diagnósticos dobles en el 6,4% de los pacientes, con altas frecuencias de portador para el trastorno del espectro RFC1 (7,2%) y una frecuencia más baja reevaluada para la ataxia de Friedreich (0,8%).

Conclusiones:

• La secuenciación de lectura larga (LRS) proporciona ventajas diagnósticas significativas para el análisis integral de repetición en ataxias hereditarias.
• El LRS debe adoptarse como un estándar en genética clínica, reemplazando métodos más antiguos como el Southern blot y la PCR.
• Se recomienda la reevaluación de las correlaciones genotipo-fenotipo y la inclusión de parámetros más allá de la longitud de repetición para mejorar la precisión del diagnóstico.