Cribado virtual basado en ligandos para descubrir inhibidores potenciales de la proteasa principal del SARS-CoV-2

Área de la Ciencia:

• Descubrimiento y desarrollo de fármacos
• Química computacional
• Virología

Sus antecedentes:

• La proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro) es crucial para la replicación viral y un objetivo clave para los medicamentos antivirales.
• Mpro exhibe una alta conservación en las cepas de SARS-CoV-2, lo que la convierte en un objetivo estable para la intervención terapéutica.
• La reutilización de medicamentos existentes, como el boceprevir, es una estrategia para acelerar el desarrollo antiviral.

Objetivo del estudio:

• Para identificar nuevos inhibidores de moléculas pequeñas de SARS-CoV-2 Mpro utilizando el cribado virtual.
• Evaluar la afinidad de unión y la estabilidad de los compuestos identificados frente a Mpro.
• Proporcionar compuestos de plomo para una mayor validación experimental como agentes antivirales potenciales del SARS-CoV-2.

Principales métodos:

• Se realizó un cribado virtual basado en ligandos (LBVS, por sus siglas en inglés) de aproximadamente 16 millones de compuestos utilizando boceprevir como referencia.
• Acoplamiento molecular para evaluar las afinidades de unión de compuestos seleccionados.
• Simulaciones de mecánica molecular del área de superficie de Poisson-Boltzmann (MM-PBSA) y dinámica molecular (MD) para analizar la unión y la estabilidad.
• Análisis de la similitud de las drogas utilizando la regla de Lipinski de cinco.

Principales resultados:

• Boceprevir mostró una actividad inhibidora de Mpro moderada (CI50 = 4,13 ± 0,61 μM).
• El acoplamiento molecular identificó compuestos de plomo con afinidades de unión más altas (-9,9 a -8,0 kcal mol−1) que el boceprevir (-7,5 kcal mol−1).
• El análisis MM-PBSA reveló aglutinantes de alta afinidad: ChEMBL144205 (C3), ZINC000091755358 (C5) y ZINC000092066113 (C9) con afinidades de unión que oscilan entre -65,2 y -67,3 kcal mol-1.
• Las simulaciones de MD indicaron una mayor estabilidad estructural de Mpro al unirse con C3, C5 y C9.
• El compuesto C3 demostró interacciones específicas de enlaces de hidrógeno con los principales residuos de Mpro, lo que sugiere una potente inhibición.

Conclusiones:

• El estudio identificó con éxito tres compuestos de plomo prometedores (C3, C5, C9) con alta afinidad de unión y propiedades similares a fármacos favorables contra el SARS-CoV-2 Mpro.
• Estos compuestos mostraron una mayor unión y estabilidad en comparación con el fármaco reutilizado, el boceprevir.
• Los inhibidores identificados requieren una mayor investigación experimental para su potencial como agentes antivirales efectivos contra el SARS-CoV-2.