Dirigirse a las enzimas deubiquitinantes y a los moduladores de la vía de la ubiquitina para mejorar la defensa del...

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Inmunología
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La resistencia a los antibióticos es una gran amenaza para la salud mundial, especialmente para los patógenos bacterianos intracelulares.
• Las terapias dirigidas al huésped ofrecen una nueva estrategia para combatir las infecciones mediante la modulación de las respuestas del huésped.
• Las enzimas desubiquitinantes (DUB) regulan el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) y están implicadas en las interacciones huésped-patógeno.

Objetivo del estudio:

• Investigar el potencial de dirigirse a los DUB dentro de la UPS para nuevas estrategias antimicrobianas.
• Identificar compuestos que mejoran el aclaramiento bacteriano mediante la modulación de las vías celulares del huésped.
• Evaluar la eficacia de un inhibidor dual USP25/USP28, AZ-1, contra las bacterias intracelulares multirresistentes.

Principales métodos:

• Evaluación de una biblioteca de compuestos dirigidos a la EPU en macrófagos infectados por Salmonella.
• Perfiles transcriptómicos para identificar las DUB inducidas por la infección.
• Descarga de USP25 para evaluar su papel en la infección bacteriana intracelular.
• Pruebas in vitro e in vivo de AZ-1 contra patógenos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos.
• Análisis de las vías de señalización inmune afectadas por AZ-1.

Principales resultados:

• AZ-1 mejoró el aclaramiento bacteriano intracelular en los macrófagos sin afectar la viabilidad de las células huésped.
• USP25 fue identificado como un factor huésped crítico para la persistencia de Salmonella.
• AZ-1 ha demostrado una actividad de amplio espectro contra la P multirresistente. Aeruginosa, por ejemplo. Pneumonia y A. Baumannii es el nombre de la película.
• Los estudios in vivo mostraron que AZ-1 redujo las cargas bacterianas y la gravedad de la enfermedad, pero no mejoró la supervivencia como monoterapia.
• AZ-1 actuó a través de un mecanismo de orientación al huésped, suprimiendo la señalización de NF-κB.

Conclusiones:

• Los DUB son objetivos prometedores para desarrollar terapias dirigidas al huésped contra la resistencia a los antimicrobianos.
• Los agentes dirigidos a UPS como AZ-1 representan una nueva vía terapéutica para mejorar el aclaramiento bacteriano.
• Un mayor desarrollo de AZ-1 y compuestos similares podría proporcionar tratamientos complementarios a los antibióticos convencionales.