La clasificación variante de los genes de cáncer hereditario se ve afectada por la subrepresentación genómica de las...

Área de la Ciencia:

• La genética
• La bioinformática
• Diagnóstico clínico

Sus antecedentes:

• Las variantes de importancia incierta (VUS) representan un desafío clínico en las pruebas genéticas.
• La frecuencia del alelo de la población (AF) es crucial para la clasificación de las variantes, pero la subrepresentación de las poblaciones no europeas limita la precisión.
• La interpretación precisa de las variantes genéticas es esencial para una gestión clínica eficaz.

Objetivo del estudio:

• Evaluar el impacto de las frecuencias alélicas específicas de la población en la reclasificación de la SEV y las variantes conflictivas en los genes del cáncer hereditario.
• Evaluar la utilidad de integrar los conjuntos de datos de referencia regionales en la clasificación de las variantes.
• Para reducir la incertidumbre diagnóstica en diversas poblaciones.

Principales métodos:

• 487 variantes seleccionadas de ClinVar presentes en las bases de datos de la cohorte brasileña ABraOM y gnomAD v4.1.
• Se realizó un análisis poblacional comparativo para identificar variantes con frecuencias alélicas significativamente diferentes.
• Las reglas del Grupo de Expertos en Curado de Variantes de ClinGen Aplicadas (VCEP) integradas con el AF específico de Brasil.

Principales resultados:

• El 43% de las variantes compartidas mostraron frecuencias alélicas significativamente diferentes (q ≤ 0,01).
• 113 variantes (23%) tuvieron efectos de gran tamaño (OR ≥ 4), incluyendo 39 VUS.
• 20 VUS con mayor AF en la cohorte brasileña excedieron los umbrales de benignidad (BS1) y no fueron distinguidos por herramientas de predicción funcional.

Conclusiones:

• La integración de AF específico de Brasil con las reglas VCEP de ClinGen redujo el 15% de los candidatos a VUS y resolvió cinco llamadas conflictivas.
• La incorporación rutinaria de conjuntos de datos de referencia regionales es esencial para una curación diagnóstica precisa.
• Este enfoque puede reducir la incertidumbre y prevenir el manejo clínico inadecuado en diversas poblaciones.