TGFβ limita la señalización proximal de CD8 + TCR a través de PTPN22 después de un agonismo fuerte y moderado

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología del cáncer
• La señalización molecular

Sus antecedentes:

• El factor de crecimiento transformador beta (TGFβ) es una citocina inmunosupresora a menudo sobreexpresada en microambientes tumorales.
• El papel de TGFβ en el deterioro de la señalización del receptor de células T (TCR) y su impacto en la inmunidad antitumoral requiere una mayor aclaración.

Objetivo del estudio:

• Investigar la hipótesis de que el TGFβ altera la señalización del receptor de células T (TCR).
• Determinar el efecto de la ablación de TGFβ en la función de las células T CD8+ y la citotoxicidad antitumoral.

Principales métodos:

• Ablación genética utilizada del receptor TGFβ de tipo I (Alk5) en las células T CD8+ (CD8ΔALK5).
• Evaluación in vitro de la citotoxicidad de las células T de tipo salvaje (WT) y CD8ΔALK5 OT-I frente a modelos de carcinoma oral murino con diferentes afinidades del péptido ligando alterado por ovalbúmina (APL).
• Eventos de señalización TCR proximales y integración de señales aguas abajo examinados.
• Estímulo crónico de antígenos modelado in vitro e in vivo, incluidos estudios de transferencia celular adoptiva en ratones Rag-/.

Principales resultados:

• La pérdida de la señalización TGFβ hace que las células T CD8+ sean más citotóxicas, particularmente contra el agonismo moderado de TCR.
• TGFβ limita la intensidad y la duración de la señalización TCR proximal a través de una interacción dependiente de Alk5 que involucra al receptor TGFβ de tipo II, PTPN22 y Zap70.
• El TGFβ afecta la integración de la señal TCR aguas abajo bajo un agonismo TCR alto y moderado, pero no bajo.
• En los modelos de estimulación crónica, TGFβ promueve la diferenciación semejante al tallo y el agotamiento terminal, reduciendo la población agotada transitoria citotóxica.
• CD8ΔALK5 Las células OT-I T demostraron un control superior sobre los tumores con agonismo TCR moderado en comparación con las células WT OT-I T.

Conclusiones:

• La señalización TGFβ limita críticamente la inmunidad antitumoral de las células T CD8+ al deteriorar la señalización TCR y promover el agotamiento.
• La señalización de TGFβ puede mejorar la señalización de TCR, modular la diferenciación de células T hacia un fenotipo más citotóxico y reducir el agotamiento terminal, mejorando así las respuestas antitumorales.