JoVE - Journal of Visualized Experiments
JoVE Visualize
Contact Us
Esta página ha sido traducida por una máquina. Otras páginas pueden seguir apareciendo en inglés. View in English

La inhibición de la DDR quinasa causa hipersensibilidad al Taxol a través de la activación de la caspasa-3

  • 0Department of Environmental and Radiological Health Sciences, Colorado State University, Fort Collins, CO, USA.
Biochemical and Biophysical Research Communications +

|

3 de septiembre de 2025

|

3 de septiembre de 2025

Ver abstracta en PubMed

Resumen

Este resumen es generado por máquina.

La inhibición de las quinasas de respuesta al daño del ADN (DDR) mejora la quimioterapia con Taxol aumentando la muerte de las células cancerosas. Este enfoque, dirigido a ATM, ATR y ADN-PK, aumenta Taxol

Área De La Ciencia

  • En el campo de la oncología
  • Biología molecular
  • Biología celular

Sus Antecedentes

  • Taxol (paclitaxel) es un agente de quimioterapia clave dirigido a la detención del ciclo celular.
  • La inhibición de PARP mostró previamente una sinergia con Taxol a través del estrés oxidativo.
  • Las vías de respuesta al daño del ADN (DDR) son cruciales para reparar el daño del ADN inducido por la quimioterapia.

Objetivo Del Estudio

  • Investigar si la inhibición de las DDR quinasas aumenta la muerte de las células cancerosas inducida por Taxol.
  • Determinar el papel de las cinasas DDR específicas (ATM, ATR, DNA-PK) en la resistencia al Taxol.
  • Elucidar el mecanismo de la sensibilización por inhibición de la DDR al Taxol.

Principales Métodos

  • Utilizó células de hámster chino V79 y sus mutantes ATM, ATR y Ku80 deficientes.
  • Inhibidores farmacológicos empleados: KU55933 (ATM), NU7441 (DNA-PK) y VE821 (ATR).
  • Sensibilización probada en células cancerosas humanas V79, CHO y U2OS; evaluación de la apoptosis mediante análisis sub-G1 y ensayos de caspasa-3/7. Se investigó la dependencia de la caspasa-3 utilizando células MCF7 y MCF7-C3.

Principales Resultados

  • La inhibición de las DDR quinasas tipo PI3K aumentó significativamente la apoptosis inducida por Taxol.
  • Las células ATM, ATR y con deficiencia de ADN-PK mostraron hipersensibilidad al Taxol.
  • La sensibilización fue dependiente de la activación de la caspasa-3, como lo demostraron los experimentos con células deficientes o competentes en caspasa-3.

Conclusiones

  • ATM, ATR y las quinasas ADN-PK juegan un papel tanto en la reparación del ADN como en la supresión de la apoptosis inducida por Taxol.
  • La inhibición de estas DDR quinasas representa una estrategia potencial para mejorar la eficacia de Taxol.
  • La orientación combinada de las vías de estrés mitótico y DDR podría mejorar las respuestas a Taxol y a la radioterapia.

Palabras clave:

Videos de Conceptos Relacionados

Drugs that Stabilize Microtubules 01:15

2.1K

Microtubules are dynamic structures that undergo cycles of catastrophe and rescue. The microtubules play a central role in cell division by forming the spindle apparatus for segregating the chromosomes. This makes them ideal targets for regulating dividing cells in tumors and malignant cancer cells. Microtubule stabilizing drugs help stabilize the microtubule formation and promote its polymerization. Paclitaxel was the first microtubule stabilizing agent used as anticancer drug in chemotherapy...

Drugs that Destabilize Microtubules 01:10

2.0K

Microtubules are dynamic structures and can be regulated by microtubule targeting agents (MTAs). Microtubule destabilizing drugs are a class of MTAs that destabilize and prevent microtubules' polymerization. Both natural and synthetic chemicals can be found under this class of drugs. Vincristine and vinblastine, two vinca alkaloids, and colchicine were among the first to be discovered. These drugs can affect cells in various ways, either by inducing a change in cell morphology, preventing...

MAPK Signaling Cascades 01:07

6.0K

Mitogen-activated protein kinase, or MAPK pathway, activates three sequential kinases to regulate cellular responses such as proliferation, differentiation, survival, and apoptosis. The canonical MAPK pathway starts with a mitogen or growth factor binding to an RTK. The activated RTKs stimulate Ras, which recruits Raf or MAP3 Kinase (MAPKKK), the first kinase of the MAPK signaling cascade. Raf further phosphorylates and activates MEK or MAP2 Kinases (MAPKK), which in turn phosphorylates MAP...

The Extrinsic Apoptotic Pathway 01:17

6.6K

The extrinsic apoptotic pathway is initiated when extracellular death-inducing signals, such as specific cytokines, activate the death receptors expressed on the cell surface. The immune cells involved in this pathway are natural killer cells (NK cells) and cytotoxic T-lymphocytes. NK cells are critical in innate immune response, while cytotoxic T-lymphocytes are associated with adaptive immune response. These cells recognize specific receptors expressed on the altered cells and activate...

PI3K/mTOR/AKT Signaling Pathway 01:22

3.9K

The mammalian target of rapamycin  (mTOR) is a serine/threonine kinase that regulates growth, proliferation, and cell survival in response to hormones, growth factors, or nutrient availability. This kinase exists in two structurally and functionally distinct forms: mTOR complex 1  (mTORC1) and mTOR complex 2  (mTORC2). The first form (mTORC1) is composed of a rapamycin-sensitive Raptor and proline-rich Akt substrate, PRAS40. In contrast,  mTORC2 consists of a...

The Intrinsic Apoptotic Pathway 01:31

6.8K

Internal cellular stress, such as cellular injury or hypoxia, triggers intrinsic apoptosis. The B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) family of proteins are the primary regulators of the intrinsic apoptotic pathway. For example, during DNA damage, checkpoint proteins, such as Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM protein) and Checkpoints Factor-2 (Chk2) proteins, are activated. These proteins phosphorylate p53 which further activates pro-apoptotic proteins, such as Bax, Bak, PUMA, and Noxa, and inhibits...