La prevención de la hipermetilación de CpG en los ovocitos salvaguarda el desarrollo del ratón

Área de la Ciencia:

• La epigenética
• Biología del desarrollo
• La genómica

Sus antecedentes:

• Los genomas de los mamíferos suelen estar metilados por ADN, pero los ovocitos mantienen bajos niveles de metilación del ADN (DNAme), principalmente en regiones transcritas.
• Los mecanismos que controlan el ADN de novo en los ovocitos y su impacto en el desarrollo embrionario siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Para investigar los mecanismos que restringen el ADN de novo en los ovocitos.
• Determinar el papel de KDM2A y KDM2B en la regulación del metiloma de los ovocitos.
• Evaluar las consecuencias del ADN aberrante de los ovocitos en el desarrollo embrionario.

Principales métodos:

• Utilizó mutaciones genéticas en KDM2A y KDM2B en ratones.
• Analizó patrones de metilación del ADN en ovocitos y embriones tempranos.
• Evaluación de la transcripción génica y el desarrollo embrionario en embriones mutantes.

Principales resultados:

• KDM2A y KDM2B impiden la di-metilación de la histona H3 lisina 36 en todo el genoma, que normalmente impide el ADNme catalizado por DNMT3A.
• La pérdida de KDM2A/KDM2B conduce a un ADNme aberrante en las islas CpG en los ovocitos.
• Este ADN materno aberrante reprime la transcripción génica en embriones de dos células y perjudica el desarrollo pre-implantación.
• La deficiencia de Dnmt3a durante la oogénesis rescata los defectos de desarrollo causados por el ADN materno aberrante.

Conclusiones:

• KDM2A y KDM2B son esenciales para mantener el metiloma de los ovocitos y garantizar la competencia del desarrollo.
• La capacidad de reprogramación de los primeros embriones es insuficiente para borrar el ADN materno aberrante.
• El desarrollo embrionario temprano es sensible a los efectos de dosificación genética que surgen de la desregulación epigenética.