La supresión genética presenta ABHD18 como un objetivo terapéutico del síndrome de Barth

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología mitocondrial
• La genética

Sus antecedentes:

• La cardiolipina (CL) es crucial para la función de la membrana mitocondrial interna y estabiliza los complejos de la cadena de transporte de electrones.
• La remodelación de la CL implica la sustitución de las cadenas acilo nacientes, pero la enzima responsable de la escisión de la CL naciente (nCL) seguía siendo desconocida.
• El síndrome de Barth es un trastorno genético caracterizado por la acumulación de monolizocardiolipina (MLCL) debido a mutaciones en TAFAZZIN (TAZ).

Objetivo del estudio:

• Identificar la enzima responsable de la escisión de la cardiolipina naciente (nCL) en la vía de la biosíntesis de la cardiolipina.
• Investigar el papel de ABHD18 en la remodelación de la cardiolipina y su posible conexión con el síndrome de Barth.
• Evaluar el potencial terapéutico de dirigirse a ABHD18 para el síndrome de Barth.

Principales métodos:

• Ensayos enzimáticos in vitro para determinar la actividad de la deacilasa de ABHD18 en el CL.
• Modelos celulares y animales para evaluar los efectos in vivo de la inactivación de ABHD18.
• Análisis de perfiles lipídicos en suero y tejidos para observar cambios en los niveles de CL y MLCL.
• Evaluación de la función mitocondrial en células y fenotipos de enfermedades en modelos de ratón.
• Desarrollo y prueba de un inhibidor de moléculas pequeñas de ABHD18.

Principales resultados:

• Se identificó a ABHD18 como una desacilasa candidata que convierte la CL en MLCL in vitro.
• La inactivación de ABHD18 condujo a una acumulación de nCL en suero y tejidos.
• La inactivación de ABHD18 salvó los defectos mitocondriales en las células y mejoró los fenotipos de la enfermedad en modelos de ratón con síndrome de Barth.
• Un inhibidor selectivo de ABHD18 salvó los fenotipos mutantes de TAZ en fibroblastos derivados de pacientes y embriones de pez cebra.

Conclusiones:

• ABHD18 es una enzima canónica en la vía de biosíntesis de la cardiolipina, específicamente involucrada en la remodelación de la CL.
• Dirigirse a ABHD18 ofrece una estrategia terapéutica prometedora para el síndrome de Barth al corregir el metabolismo CL aberrante.
• Este estudio demuestra la supresión genética de una enfermedad monogénica mediante la identificación de un actor enzimático clave en su vía subyacente.