PICALM El alelo de riesgo de Alzheimer causa gotas de lípidos aberrantes en la microglía

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Inmunología

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado numerosos loci de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (LOAD).
• Sin embargo, los mecanismos precisos de la enfermedad y las variantes causales subyacentes a la LOAD siguen siendo en gran medida poco claros.
• La identificación de las variantes funcionales y sus fenotipos celulares es crucial para comprender la patogénesis de LOAD.

Objetivo del estudio:

• Identificar las variantes genéticas funcionales asociadas con el riesgo de LOAD.
• Determinar los fenotipos celulares relacionados con estas variantes de riesgo, en particular en las células inmunes del cerebro (microglia).
• Para aclarar el papel del gen PICALM en la patogénesis de LOAD dentro de la microglia.

Principales métodos:

• Se utilizó el mapeo abierto de cromatina específico del alelo en neuronas, astrocitos y microglías derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC).
• Se investigó el impacto funcional de un alelo específico de riesgo de LOAD (rs10792832) en el locus PICALM.
• Se realizaron perturbaciones genéticas y farmacológicas de la microglia para evaluar el papel de PICALM en el metabolismo de los lípidos y la fagocitosis.

Principales resultados:

• Variantes de riesgo funcional identificadas para 26 loci de riesgo de LOAD, predominantemente en la microglía.
• Se demostró que el alelo de riesgo LOAD en el locus PICALM altera la unión al factor de transcripción (PU.1) y reduce la expresión de PICALM en la microglía.
• Se ha demostrado que la reducción de la expresión de PICALM conduce a una disminución de la absorción de residuos de beta amiloide y mielina, un aumento de la síntesis de colesterol y la acumulación de gotas de lípidos en la microglía.

Conclusiones:

• Elucida un mecanismo específico de las microglias para la vulnerabilidad de LOAD en el locus PICALM, impulsado por la acumulación de gotas de lípidos perjudiciales.
• Establece un vínculo causal entre la expresión reducida de PICALM, la acumulación de gotas de lípidos y los déficits fagocíticos en la microglía.
• Proporciona una base neurobiológica para el papel de PICALM en LOAD, ofreciendo objetivos potenciales para intervenciones terapéuticas.