La orientación de las proteasas mitocondriales CLPP y LONP1 a través de la interrupción de la homeostasis redox mitocondrial induce estrés proteotóxico y suprime la progresión tumoral
Contact us if these videos are not relevant.
Contact us if these videos are not relevant.
Ver abstracta en PubMed
Resumen
Este resumen es generado por máquina.Dirigirse a las mitocondrias de las células cancerosas con agentes que inducen las especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mtROS) puede desencadenar estrés proteotóxico y muerte celular. Este enfoque es prometedor para el tratamiento de cánceres agresivos como el cáncer de mama triple negativo (TNBC).
Área De La Ciencia
- Biología mitocondrial y terapéutica del cáncer
- Estrés oxidativo y proteostasis en el cáncer
- Proteómica y descubrimiento de biomarcadores de cáncer
Sus Antecedentes
- Las células cancerosas exhiben una alta carga mitocondrial, alimentando fenotipos agresivos y dependiendo de las mitocondrias para obtener energía.
- Las especies de oxígeno reactivo mitocondrial (mtROS) juegan un papel causal en el cáncer, pero el exceso de mtROS puede inducir la muerte celular a través del estrés proteotóxico.
- Los mecanismos subyacentes a la muerte celular inducida por el estrés oxidativo mitocondrial siguen sin definirse en gran medida.
Objetivo Del Estudio
- Investigar el potencial terapéutico de dirigirse al equilibrio redox mitocondrial en el cáncer.
- Para aclarar el papel de la proteostasis mitocondrial en la sensibilidad de las células cancerosas al estrés oxidativo.
- Identificar nuevas dianas terapéuticas para los cánceres agresivos, en particular el cáncer de mama triple negativo.
Principales Métodos
- Utilizó un agente dirigido a las mitocondrias para inducir el estrés oxidativo mitocondrial.
- Se evaluó el crecimiento de las células cancerosas, los niveles de ROS y la proteostasis utilizando ensayos de MTT, citometría de flujo, RNAseq y Western blotting.
- Evaluación de la eficacia in vivo en un modelo de ratón sintético y análisis de los datos de los pacientes para la correlación de los biomarcadores.
Principales Resultados
- El cáncer de mama triple negativo (TNBC) mostró una sensibilidad excepcional al estrés oxidativo mitocondrial, siendo el agente objetivo 39 veces más efectivo que el compuesto de origen.
- Se identificó a la lonpeptidasa 1 (LONP1) y a la proteasa caseinolítica P (CLPP) como reguladores clave de la proteostasis mitocondrial, con su expresión correlacionada con la agresividad y la recaída temprana del cáncer de mama.
- Se ha demostrado que el exceso de mtROS interrumpe la proteostasis mitocondrial al alterar la función de LONP1 y CLPP, lo que lleva a estrés proteotóxico e inhibición del crecimiento in vitro e in vivo.
Conclusiones
- La carga mitocondrial y la inducción dirigida de mtROS para inhibir LONP1 y CLPP representan nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer.
- La interrupción de la proteostasis mitocondrial a través de mtROS ofrece una vía prometedora para el tratamiento de cánceres agresivos como el TNBC.
- LONP1 y CLPP son biomarcadores potenciales para predecir la respuesta al tratamiento y la recaída de la enfermedad en pacientes con cáncer de mama.
Contact us Si estos videos no son relevantes.
Contact us Si estos videos no son relevantes.
Videos de Conceptos Relacionados
The mitochondrial electron transport chain (ETC) is the main energy generation system in the eukaryotic cells. However, mitochondria also produce cytotoxic reactive oxygen species (ROS) due to the large electron flow during oxidative phosphorylation. While Complex I is one of the primary sources of superoxide radicals, ROS production by Complex II is uncommon and may only be observed in cancer cells with mutated complexes.
ROS generation is regulated and maintained at moderate levels necessary...
A single mitochondrion is a bean-shaped organelle enclosed by a double-membrane system. The outer membrane of mitochondria is smooth and contains many porins - the integral membrane transporters. Porins enable free diffusion of ions and small uncharged molecules through the outer mitochondrial membrane but limit the transport of molecules larger than 5000 Daltons. Further, the outer mitochondrial membrane forms a unique structure called membrane contact sites with other subcellular organelles,...
Mitochondrial precursors are translocated to the internal subcompartments via independent mechanisms involving distinct protein machineries called translocases.
Sorting of outer membrane proteins:
Mitochondrial outer membrane proteins are of two types: the transmembrane, beta-barrel porins, and the membrane-anchored, alpha-helical proteins. Beta-barrel porin precursors are translocated by the TOM complex and inserted into the outer mitochondrial membrane by the SAM complex. In contrast,...
The electron transport chain or oxidative phosphorylation is an exothermic process in which free energy released during electron transfer reactions is coupled to ATP synthesis. This process is a significant source of energy in aerobic cells, and therefore inhibitors of the electron transport chain can be detrimental to the cell's metabolic processes.
Inhibitors of the electron transport chain
Rotenone, a widely used pesticide, prevents electron transfer from Fe-S cluster to ubiquinone or Q...
Mitochondrial precursors are partially unfolded or loosely folded polypeptide chains. Newly synthesized precursors are inhibited from spontaneously folding into their native conformation by the cytosolic chaperones, heat shock proteins 70 (Hsp70), and mitochondrial import stimulation factors (MSFs). Precursors bound to MSFs are guided to the TOM70-TOM37 receptors, while precursors bound to Hsp70 chaperones are targetted to TOM20-TOM22 receptor complexes.
Most of the mitochondrial...
Mitochondria are double-membrane organelles of the eukaryotes involved in cellular metabolism, signaling, ATP synthesis, and programmed cell death. Each of these processes requires specific proteins and enzymes that must be correctly sorted to the right mitochondrial subcompartment for the proper functioning of the organelle.
Most of these mitochondrial proteins are encoded by the nucleus and imported to the mitochondria as unfolded or loosely folded precursors. Mitochondrial precursors...