HNF4α contribuye a la disfunción hepática del CAR en la sepsis polimicrobiana

Área de la Ciencia:

• Hepatología y Endocrinología Molecular
• Sepsis Fisiopatología y Metabolismo

Sus antecedentes:

• El receptor androstano constitutivo (CAR) regula el metabolismo hepático y es un objetivo terapéutico potencial para las enfermedades hepáticas.
• El papel del CAR en la sepsis, una afección potencialmente mortal con alteración del metabolismo de las drogas y la función hepática, sigue siendo en gran medida inexplorado.
• Hipótesis: La función CAR se deteriora durante la sepsis, afectando los procesos hepáticos.

Objetivo del estudio:

• Investigar el estado funcional del CAR en el hígado durante la sepsis.
• Para aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la disfunción del CAR en la sepsis.
• Evaluar el potencial terapéutico de la orientación hacia el CAR en la sepsis.

Principales métodos:

• Inducción del modelo de sepsis y administración de un agonista del CAR (TCPOBOP) y un inhibidor (CINPA1).
• Análisis de la expresión de *Nr1i3* mRNA, la unión de HNF4α al promotor *Nr1i3* y la expresión de Ppara.
• Evaluación de la unión al ADN del CAR, la accesibilidad a la cromatina y la expresión génica relacionada con el metabolismo y la respuesta de la fase aguda.

Principales resultados:

• La función CAR disminuye significativamente en el hígado durante la sepsis, evidenciada por una respuesta reducida al TCPOBOP.
• La sepsis desregula la transcripción *Nr1i3* a través de una disminución de la unión a HNF4α y una reducción de la expresión de Ppara, deteriorando la unión al ADN CAR.
• La pérdida de función de CAR en la sepsis conduce a una expresión génica metabólica alterada y una respuesta de fase aguda, pero la inhibición de CAR empeora la letalidad de la sepsis.

Conclusiones:

• El CAR juega un papel crucial en el mantenimiento del metabolismo hepático, la regeneración y la supervivencia durante la sepsis.
• El CAR se desregula rápidamente en la sepsis, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico poco probable; los reguladores aguas arriba como HNF4α merecen una investigación adicional.
• La orientación a HNF4α puede ofrecer una estrategia terapéutica más prometedora para el tratamiento de la sepsis.