AF2RAVE jerárquico para el cribado virtual de multiconformación dirigido a las proteínas S100 Ca2+

Área de la Ciencia:

• Biología computacional
• Biología estructural
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La función de las proteínas se basa en cambios conformacionales dinámicos, que presentan desafíos para el diseño de fármacos.
• El modelado de la metestabilidad de la columna vertebral y la cadena lateral de proteínas es crucial para el descubrimiento preciso de fármacos basados en la estructura.
• Generar diversas conformaciones de proteínas para el cribado virtual es computacionalmente exigente.

Objetivo del estudio:

• Introducir AF2RAVE, una tubería jerárquica que integra AlphaFold2 con muestreo mejorado para el modelado de la estructura de las proteínas.
• Explorar sistemáticamente el panorama de la energía libre y la metestabilidad de las proteínas en los niveles de la cadena vertebral y lateral.
• Para permitir la generación de diversas conformaciones de proteínas similares a la holo de secuencia para aplicaciones de descubrimiento de fármacos.

Principales métodos:

• Integración de AlphaFold2 con el muestreo mejorado basado en el aprendizaje automático (pipeline AF2RAVE).
• Exploración sistemática de paisajes de energía libre de proteínas y metastabilidad.
• Aplicación a la familia de proteínas S100 que se unen al calcio para generar diversas conformaciones.
• Pruebas retrospectivas de acoplamiento y enriquecimiento utilizando un nuevo conjunto de datos de inhibidores de Ca2+-S100B.

Principales resultados:

• AF2RAVE generó con éxito diversas conformaciones de tipo holo para la familia de proteínas S100 a partir de la secuencia.
• Las estructuras generadas por AF2RAVE demostraron un rendimiento superior en las pruebas de acoplamiento y enriquecimiento retrospectivas en comparación con AlphaFold2 estándar.
• El método superó las estructuras de rayos X resueltas experimentalmente en las pruebas de enriquecimiento de inhibidores de Ca2+-S100B.

Conclusiones:

• AF2RAVE ofrece un enfoque poderoso para modelar la metestabilidad de las proteínas y la dinámica conformacional.
• La tubería mejora significativamente las capacidades de detección virtual de alto rendimiento.
• AF2RAVE muestra un gran potencial para el descubrimiento de inhibidores selectivos, especialmente para objetivos desafiantes como la familia de proteínas S100.