ComplexDnet: una estrategia basada en la red para descubrir objetivos críticos y detectar compuestos activos para...

Área de la Ciencia:

• Biología computacional
• Descubrimiento de drogas
• La genómica

Sus antecedentes:

• Enfermedades complejas como la esteatohepatitis asociada al metabolismo (MASH) plantean desafíos significativos para la identificación de objetivos terapéuticos.
• Los métodos existentes a menudo tienen dificultades para priorizar eficazmente los genes y las vías relevantes para la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar ComplexDnet, un nuevo marco computacional para priorizar objetivos terapéuticos en enfermedades complejas.
• Identificar los reguladores clave y los compuestos terapéuticos potenciales para el MASH.
• Proporcionar una herramienta de código abierto para la comunidad investigadora.

Principales métodos:

• Desarrolló ComplexDnet, integrando datos transcriptómicos con el análisis de redes biológicas.
• Aplicó ComplexDnet a ocho tipos de cáncer, comparando su rendimiento con los métodos existentes.
• Utilizó ComplexDnet para analizar MASH, identificando el receptor huérfano relacionado con los retinoides γt (RORγt) como un regulador clave.
• Se realizó un cribado virtual basado en la red para identificar agonistas inversos de RORγt, seguido de una validación experimental que incluyó cristalografía de rayos X y modelos murinos.

Principales resultados:

• ComplexDnet demostró un rendimiento superior en la priorización de objetivos en todos los tipos de cáncer, logrando un recuerdo promedio del 77,63%.
• RORγt identificado como un regulador central en la inflamación y la fibrosis asociadas con MASH.
• Se descubrió el panaxatriol (PXT) como un potente agonista inverso de RORγt con actividad estructural y funcional confirmada.
• PXT atenuó significativamente la fibrosis en los modelos preclínicos de MASH.

Conclusiones:

• ComplexDnet es un marco eficaz para descubrir objetivos terapéuticos funcionales y estructuralmente relevantes en enfermedades complejas.
• El estudio identificó RORγt y PXT como objetivos terapéuticos prometedores para MASH.
• El lanzamiento de código abierto del software ComplexDnet facilita una aplicación más amplia en el descubrimiento de medicamentos.