El cáncer de próstata localizado de alto riesgo alberga una subpoblación con baja actividad de los receptores de...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genómica

Sus antecedentes:

• El cáncer de próstata localizado de alto riesgo (PCa) se repite con frecuencia después de la terapia neoadyuvante de privación de andrógenos (ADT).
• La identificación de los predictores moleculares basales de la respuesta al tratamiento es crucial para optimizar la terapia.
• Comprender los mecanismos de resistencia puede revelar nuevos objetivos terapéuticos.

Objetivo del estudio:

• Identificar los programas moleculares de referencia que predicen la respuesta patológica al neoadyuvante ADT más enzalutamida.
• Para descubrir las vulnerabilidades de alto riesgo localizadas en PCa.
• Investigar la interacción entre HER2 y la señalización del receptor de andrógenos (AR) en la resistencia al tratamiento.

Principales métodos:

• Perfilado de 147 focos de biopsia de 37 pacientes antes de la terapia neoadyuvante y la prostatectomía radical.
• Análisis de la pérdida de PTEN, TMPRSS2:ERG, HER2 y el estado de AR mediante inmunohistoquímica.
• Validación en una cohorte de transcripción externa (n=121) y en una cohorte independiente (n=61) mediante inmunoescaneo múltiple.
• Ensayos funcionales para evaluar los efectos de la enzalutamida sobre los potenciadores de ERBB2 y la sensibilidad a la inhibición de HER2.

Principales resultados:

• Un programa de transcripción HER2 basal se correlacionó con una mayor carga residual de cáncer (RCB) e inversamente con la actividad de AR.
• Las personas con respuesta excepcional mostraron niveles más bajos de proteína HER2 antes del tratamiento.
• Se identificaron subpoblaciones distintas de AR alto/ HER2 bajo y de HER2 alto/ AR bajo, con células de HER2 alto mostrando resistencia a la ADT pero sensibilidad a los inhibidores de HER2.
• El tratamiento con enzalutamida reprimió la inhibición ERBB2 mediada por AR.

Conclusiones:

• La actividad basal de HER2 indica una resistencia intrínseca a la ADT neoadyuvante en el PCa localizado de alto riesgo.
• Existe una subpoblación objetivo de AR baja con alta actividad de HER2 antes del tratamiento.
• La combinación de terapia dirigida a HER2 y bloqueo de AR justifica una investigación clínica para mejorar los resultados del tratamiento con PCa.