Compromiso reversible de la resiliencia fisiológica por acumulación de mutaciones en el ADNmt heteroplasmático

Área de la Ciencia:

• Biología mitocondrial
• La genética
• Investigación sobre el envejecimiento
• Las vías metabólicas

Sus antecedentes:

• Las mutaciones del ADN mitocondrial somático (ADNmt) aumentan con la edad, pero sus causas y efectos no están claros.
• Estas mutaciones están relacionadas con la disfunción celular y las enfermedades relacionadas con la edad.
• La comprensión de los mecanismos de mutación del ADNmt es crucial para el desarrollo de intervenciones.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo las lesiones transitorias afectan las mutaciones del ADNmt y la función celular.
• Explorar el papel del metabolismo de los nucleótidos en la disfunción relacionada con la mutación del ADNmt.
• Examinar la asociación entre la carga de mutación del ADNmt y la enfermedad renal en una gran cohorte humana.

Principales métodos:

• Inducción de lesiones transitorias para estudiar explosiones de mutación de ADNmt.
• Ensayos metabólicos para evaluar el impacto de las mutaciones de ADNmt en la generación de ATP y el metabolismo de nucleótidos.
• Análisis de los datos del Biobanco del Reino Unido (369,912 participantes) para correlacionar la carga de mutación de ADNmt con la enfermedad renal.
• Investigando el papel de la adenilatocinasa 4 (AK4) en la biosíntesis de purinas y la restauración de ATP.

Principales resultados:

• Las lesiones transitorias desencadenan mutaciones persistentes de ADNmt que reducen la resiliencia celular.
• Las mutaciones del ADNmt perjudican el metabolismo de los nucleótidos intensivos en energía, suprimiendo específicamente la generación de ATP.
• La reposición de adenosina, facilitada por AK4, restauró la producción de ATP.
• Se encontró una asociación significativa entre la carga de mutación del ADNmt y la gravedad de la enfermedad renal crónica y el riesgo de lesión renal aguda.

Conclusiones:

• Las mutaciones persistentes del ADNmt, inducidas por lesiones agudas, se acumulan con la edad y afectan la función celular.
• Las mutaciones del ADNmt afectan las principales funciones celulares, particularmente el metabolismo energético.
• La biosíntesis de purinas controlada por el núcleo, específicamente a través de AK4 y adenosina, ofrece un objetivo terapéutico potencial para mitigar las consecuencias de la mutación del ADNmt.
• Las mutaciones del ADNmt sirven como un biomarcador para la lesión acumulada y el riesgo de enfermedad asociado, especialmente en la enfermedad renal.