Un nuevo antibiótico peptídico dirigido a infecciones gramnegativas diseñado a partir de Mycobacterium tuberculosis...

Área de la Ciencia:

• Descubrimiento de fármacos antimicrobianos
• Microbiología molecular
• Ingeniería de proteínas

Sus antecedentes:

• La amenaza creciente de las infecciones por Acinetobacter baumannii (CRAB) resistentes a los carbapenems.
• Necesidad de nuevas estrategias terapéuticas contra las bacterias gramnegativas multirresistentes.
• La adenilatocinasa (AdK) como fuente potencial para el diseño de péptidos antimicrobianos.

Objetivo del estudio:

• Investigar las propiedades de unión de lipopolisacáridos de la Mycobacterium tuberculosis adenylate kinase (MtAdk).
• Diseñar y evaluar nuevos antibióticos peptídicos de nuevo derivados de MtAdk.
• Caracterizar los mecanismos antibacterianos y la eficacia in vivo del candidato a péptido de plomo.

Principales métodos:

• Diseño de novo de péptidos de 11 meros basados en el dominio de unión de AMP de MtAdk.
• Prueba de actividad antibacteriana in vitro contra el Acinetobacter baumannii resistente al carbapenem (CRAB).
• Evaluación de la ruptura de la membrana bacteriana, la inducción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y la peroxidación lipídica.
• Análisis del transcriptoma para elucidar la interrupción de las vías celulares.
• Evaluación de la eficacia in vivo en un modelo de ratón con shock séptico inducido por CRAB.

Principales resultados:

• El péptido diseñado DD-S067 demostró una potente actividad contra el CRAB con un desarrollo mínimo de resistencia.
• El DD-S067 exhibió un doble mecanismo de acción: alteración de la membrana bacteriana y peroxidación lipídica mediada por ROS.
• El análisis del transcriptoma reveló que DD-S067 inhibe la cadena de transporte de electrones y desencadena respuestas de estrés oxidativo en CRAB.
• DD-S067 proporcionó una protección significativa en un modelo murino de shock séptico por CRAB.

Conclusiones:

• Los péptidos diseñados de novo derivados de MtAdk, como el DD-S067, representan una nueva clase prometedora de antibióticos péptidos.
• DD-S067 se dirige eficazmente a CRAB a través de múltiples mecanismos, incluida la ruptura de la membrana y la inducción del estrés oxidativo.
• Estos hallazgos apoyan el desarrollo de antibióticos basados en proteínas para combatir las infecciones bacterianas Gram negativas.