Temporización de la pérdida de antígenos genómicos en mieloma múltiple tratado con inmunoterapias de redirección de...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La inmunoterapia
• La genómica

Sus antecedentes:

• La pérdida de antígenos genómicos es un mecanismo conocido de resistencia a las terapias de células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T) y de células T comprometedoras (TCE) en el mieloma múltiple recidivante / refractario (RRMM).
• No está claro si estos eventos de resistencia se adquieren durante el tratamiento o son seleccionados de clones preexistentes e indetectables.

Objetivo del estudio:

• Determinar el tiempo de escape del antígeno genómico en pacientes con RRMM sometidos a terapia CAR-T/TCE.
• Evaluar la prevalencia de mutaciones de pérdida de antígenos al inicio y su aparición durante el tratamiento.

Principales métodos:

• Secuenciación del genoma completo (WGS) utilizando firmas mutacionales de quimioterapia como códigos de barras temporales para cronometrar eventos genómicos.
• Análisis de 11 pacientes con RRMM tratados con CAR-T/ TCE dirigido a BCMA y GPRC5D.
• PCR digital longitudinal (dPCR) para rastrear las mutaciones de resistencia desde el inicio del tratamiento hasta la recaída.

Principales resultados:

• El escape del antígeno genómico fue cronometrado en 4 de los 11 pacientes con RRMM, con pérdida bialélica adquirida después de la exposición a CAR-T/ TCE.
• Las mutaciones de resistencia no fueron detectables al inicio del tratamiento y al inicio de la terapia, surgiendo antes de la recaída clínica.
• En una cohorte de 752 pacientes recién diagnosticados, sólo una pequeña fracción tenía inactivación monoalélica de TNFRSF17 (2,7%) o GPRC5D (9%), sin pérdida bialélica.

Conclusiones:

• La pérdida genómica del antígeno en RRMM se adquiere durante el tratamiento, no preexistente, destacando la resistencia inducida por el tratamiento.
• El cribado mutacional para la pérdida de antígenos antes del tratamiento tiene una utilidad limitada para predecir la eficacia de CAR-T/ TCE.
• La monitorización continua de la expresión de antígenos durante el tratamiento es esencial para controlar la resistencia en RRMM.