Modulación epigenética de BARD1 para mejorar la terapia anti-VEGF

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La epigenética
• Resistencia al tratamiento del cáncer

Sus antecedentes:

• Los anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial (AVA) se usan clínicamente, pero a menudo se enfrentan a la resistencia al tratamiento.
• Los mecanismos subyacentes a la resistencia al AVA no se comprenden completamente, lo que dificulta la eficacia terapéutica.
• La función de la proteína de susceptibilidad de cáncer de mama tipo 1 (BRCA1) asociada al dominio RING 1 (BARD1) en este contexto no ha sido explorada.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de BARD1 en la modulación de la sensibilidad a los anticuerpos del factor de crecimiento endotelial anti-vascular (AVA).
• Explorar estrategias epigenéticas para superar la resistencia al AVA.
• Desarrollar nuevos enfoques terapéuticos dirigidos a BARD1 para mejorar el tratamiento del cáncer.

Principales métodos:

• Modulación epigenética utilizando la metilación del ADN (global y dirigida) para evaluar el papel de BARD1 en la angiogénesis.
• Evaluación in vivo del tratamiento secuencial con azacitidina para superar la resistencia al AVA.
• Desarrollo de un sistema Cas9 (dCas9) TET1 liposomal desactivado por CRISPR con sgRNAs dirigidos a BARD1 para una reactivación epigenética precisa.

Principales resultados:

• BARD1 fue identificado como un regulador clave de la angiogénesis, influyendo en la sensibilidad al AVA.
• El tratamiento con azacitidina demostró eficacia en la superación de la resistencia al AVA in vivo.
• El sistema dCas9-TET1 logró con éxito la desmetilación específica de CpG del promotor BARD1, restaurando su expresión y mejorando la respuesta AVA.
• La restauración de BARD1, a través de dCas9-TET1 o siRNA, redujo significativamente el crecimiento tumoral en combinación con AVA en modelos de cáncer de ovario.

Conclusiones:

• BARD1 juega un papel crítico, no reconocido previamente en la angiogénesis tumoral y la sensibilidad al AVA.
• La orientación epigenética específica del gen, ejemplificada por el sistema dCas9-TET1, ofrece una estrategia prometedora para superar la resistencia al AVA.
• La restauración de la expresión de BARD1 presenta una vía terapéutica potencial para mejorar las terapias antiangiogénicas contra el cáncer.