La deficiencia de Rbm8a causa defectos hematopoyéticos mediante la modulación de la señalización Wnt/PCP

Área de la Ciencia:

• Biología del desarrollo
• La genética
• Hematología

Sus antecedentes:

• El síndrome de trombocitopenia por ausencia de radio (TAR) es un trastorno genético raro caracterizado por un bajo recuento de plaquetas y anomalías en las extremidades.
• Las mutaciones en RBM8A, un componente del complejo de unión de exones, están implicadas en el síndrome TAR.
• Los mecanismos precisos por los cuales la disfunción de RBM8A conduce a fenotipos específicos de TAR no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos moleculares subyacentes a los fenotipos del síndrome TAR en un modelo de pez cebra.
• Explorar el papel de la señalización no canónica de la polaridad celular Wnt/planar (PCP) en los defectos de desarrollo asociados con RBM8A.
• Identificar las vías clave de desarrollo afectadas por la función reducida de RBM8A.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de pez cebra con mutaciones hipomórficas o nulas en el gen rbm8a.
• Las poblaciones de células hematopoyéticas analizadas (trombocitos cd41-positivos).
• Se ha evaluado la integridad del ARNm y la retención de intrones.
• Interacciones investigadas entre rbm8a y genes no canónicos de la vía Wnt/PCP (wnt5b, wnt11f2, fzd7a, vangl2).
• Se examinó la expresión de los genes hematopoyéticos y endotelial (runx1, gfi1aa).

Principales resultados:

• La perturbación del rbm8a del pez cebra condujo a la reducción del recuento de trombocitos y a la acumulación de ARNm con intrones retenidos.
• La función deteriorada de rbm8a interrumpió la señalización no canónica de Wnt/PCP, causando defectos de extensión convergentes.
• La función reducida de rbm8a interactuó con las perturbaciones genéticas de la vía PCP, afectando el desarrollo del mesodermo de placas laterales (LPM).
• Los mutantes mostraron una expresión deteriorada de los genes hematopoyéticos / endotelial críticos, runx1 y gfi1aa.

Conclusiones:

• El patrón de mesodermo de placa lateral aberrante (LPM) es una consecuencia clave de la señalización no canónica de Wnt/PCP atenuada en los mutantes de rbm8a.
• Los defectos hematopoyéticos observados en los modelos de síndrome TAR están relacionados con la alteración de las vías de señalización Wnt/PCP.
• Este estudio proporciona un vínculo mecánico entre los defectos de procesamiento de ARNm y las anomalías específicas del desarrollo en el síndrome TAR.