La disfunción de la red precede a la neurodegeneración en un modelo de ratón TDP-43 de ELA-FTD regulable por dox

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La hiperexcitabilidad neuronal es una característica clave de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
• Los agregados de proteína TDP-43 son la patología primaria en la mayoría de los casos de ELA y degeneración lobar frontotemporal.
• La relación entre la patología del TDP-43 y la hiperexcitabilidad neuronal sigue siendo incompleta.

Objetivo del estudio:

• Investigar los cambios de excitabilidad de la red mediados por TDP-43 en un modelo de enfermedad relevante.
• Determinar si la orientación hacia la hiperexcitabilidad neuronal puede prevenir la neurodegeneración en las proteinopatías TDP-43.

Principales métodos:

• Electroencefalografía in vivo (EEG) y electrofisiología de corte del hipocampo ex vivo en ratones rNLS8 que expresan TDP-43 humano con una señal de localización nuclear defectuosa (hTDP-43ΔNLS).
• Evaluación de las convulsiones, patrones de EEG cortical, hiperexcitabilidad del circuito del hipocampo y expresión de la subunidad AMPA.
• Intervención con DREADD inhibidores (hM4Di) en el hipocampo y administración sistémica de medicamentos anticonvulsivos (ácido valproico, levetiracetam).

Principales resultados:

• Las convulsiones ocurrieron en aproximadamente el 64% de los ratones rNLS8 después de la inducción del transgen.
• Los cambios longitudinales del EEG y la hiperexcitabilidad del circuito precedieron a la neurodegeneración en los subcampos del hipocampo vulnerables.
• La supresión de la hiperexcitabilidad mediada por DREADD en el hipocampo mejoró el comportamiento similar a la ansiedad, pero no redujo la neurodegeneración.
• Los medicamentos anticonvulsivos sistémicos no lograron mejorar el comportamiento ni prevenir la neurodegeneración.

Conclusiones:

• La patología TDP-43 induce hiperexcitabilidad neuronal y convulsiones que preceden a la neurodegeneración.
• Si bien dirigirse a la hiperexcitabilidad puede mejorar algunos déficits de comportamiento, es insuficiente para detener o retrasar la neurodegeneración en este modelo.
• Estos hallazgos ponen de relieve la compleja relación entre la TDP-43, la hiperexcitabilidad y la neurodegeneración, lo que sugiere un potencial terapéutico limitado para dirigirse únicamente a la hiperexcitabilidad.