Vinculación sanguínea dependiente de la concentración: evaluación de las implicaciones mediante el modelado...

Área de la Ciencia:

• Farmacocinética y metabolismo de los fármacos
• Modelado farmacocinético basado en fisiología (PBPK)
• Interacciones entre fármacos y glóbulos rojos

Sus antecedentes:

• La unión del fármaco a los glóbulos rojos dependiente de la concentración complica las evaluaciones farmacocinéticas.
• Comprender cómo factores como el hematocrito influyen en el comportamiento del medicamento es crucial para una dosificación precisa.

Objetivo del estudio:

• Comparar las proporciones de concentración de fármaco en sangre-plasma (B/P) dependientes de la concentración y las independientes utilizando modelos farmacocinéticos basados en la fisiología (PBPK).
• Evaluar el impacto del hematocrito y la dosis en la farmacocinética de tacrolimus bajo diferentes supuestos vinculantes.

Principales métodos:

• Se han desarrollado y validado dos modelos de PBPK para tacrolimus: uno con unión sanguínea saturable y otro con B/ P constante.
• Escenarios de dosificación intravenosa y oral simulados a través de un rango de hematocritos y niveles de dosis.
• Diferencias evaluadas en las concentraciones de fármaco previstas (totale y no ligada) y en el área bajo la curva (AUC).

Principales resultados:

• La variación del hematocrito (15-45%) para las perfusiones intravenosas predijo diferencias del 6-9% en el AUC total en sangre, pero diferencias del 37- 39% en el AUC no unido en plasma.
• La administración oral mostró diferencias sustanciales en las concentraciones mínimas (50-130%), máximas (78-284%), y AUC (hasta 125%) basadas en suposiciones vinculantes.
• Las dosis más altas y los niveles de hematocrito amplificaron las discrepancias entre los dos modelos.

Conclusiones:

• Los modelos PBPK que ignoran la unión dependiente de la concentración pueden requerir ajustes de parámetros compensatorios, lo que limita la precisión predictiva.
• La predicción precisa de las concentraciones de fármacos no unidos y de los resultados clínicos requiere tener en cuenta la unión saturable a los glóbulos rojos.
• La elección del supuesto vinculante en los modelos PBPK tiene un impacto significativo en las predicciones de la exposición y la variabilidad del fármaco.