Desentrañando nuevos determinantes genéticos de la respuesta a la tiopurina a través de TWAS

Área de la Ciencia:

• Farmacogenómica
• En el campo de la oncología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer infantil más común, a menudo tratado con 6-mercaptopurina (6MP).
• El tratamiento con tiopurina para la ALL puede causar toxicidades que limitan la dosis.
• Los factores genéticos conocidos (TPMT, NUDT15) no explican todas las variaciones de sensibilidad a la tiopurina.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos determinantes genéticos de la sensibilidad a 6MP en la LLA pediátrica.
• Centrarse en pacientes con genotipos TPMT y NUDT15 normales.
• Utilice los estudios de asociación de todo el transcriptoma (TWAS) para descubrir nuevas asociaciones de genes.

Principales métodos:

• Se analizaron 663 pacientes pediátricos con ALL del ensayo AALL03N1.
• Se llevaron a cabo TWAS centrados en los loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL).
• Resultados validados en dos cohortes independientes (Terapia Total de San Judas XV y XVI).

Principales resultados:

• TWAS identificó 31 genes asociados con la intensidad de la dosis de 6MP.
• La expresión de GNAQ se correlacionó positivamente con la intensidad de la dosis de 6MP y se validó en cohortes independientes.
• Una variante específica de GNAQ (rs60561071) se relacionó con una expresión génica reducida y una menor intensidad de la dosis de 6MP.

Conclusiones:

• GNAQ se identifica como un nuevo gen asociado con la tolerancia a la tiopurina en pacientes con ALL.
• Este estudio pone de relieve la utilidad de TWAS en la comprensión de la variabilidad de la respuesta al fármaco.
• Los hallazgos contribuyen a enfoques de medicina personalizados para el tratamiento de la LLA.