Carga de deposición vascular NOTCH3: asociación con el genotipo NOTCH3 y la gravedad de la enfermedad CADASIL

Área de la Ciencia:

• Neurología
• La genética
• Patología

Sus antecedentes:

• La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) se caracteriza por la deposición del dominio extracelular NOTCH3 vascular (NOTCH3ECD).
• Comprender la relación entre la deposición de NOTCH3ECD, el genotipo y la enfermedad de los vasos cerebrales pequeños (SVD) es crucial para la investigación de CADASIL.

Objetivo del estudio:

• Investigar la correlación entre la carga de deposición NOTCH3ECD y los diferentes genotipos de la variante NOTCH3.
• Para explorar la asociación entre la carga de deposición NOTCH3ECD y la gravedad de la SVD cerebral en pacientes con CADASIL.

Principales métodos:

• Cincuenta y cuatro individuos con variantes patógenas de NOTCH3 se sometieron a biopsias cutáneas para cuantificar la deposición vascular dermal de NOTCH3ECD.
• La carga de deposición de NOTCH3ECD se comparó en diferentes genotipos: heterocigotos p.R544C, homocigotos p.R544C y variantes en EGFr 1-6 y 8.
• Los modelos de regresión analizaron las asociaciones entre la carga NOTCH3ECD y las medidas de gravedad de SVD en los heterocigotos p.R544C.

Principales resultados:

• Los individuos con variantes NOTCH3 en EGFr 1-6 y 8 y homocigotos p.R544C exhibieron cargas de deposición NOTCH3ECD significativamente más altas en comparación con los heterocigotos p.R544C.
• En los heterocigotos p.R544C, una mayor carga de NOTCH3ECD se asoció con un mayor número de microhemorragias cerebrales.
• No se encontraron asociaciones significativas entre la carga NOTCH3ECD y la gravedad general de la enfermedad, la función cognitiva u otros marcadores de imágenes de SVD en los heterocigotos p.R544C.

Conclusiones:

• El genotipo NOTCH3 es un determinante primario de la carga de deposición vascular NOTCH3ECD en CADASIL.
• La limitada correlación entre la carga NOTCH3ECD y la gravedad de la SVD sugiere que otros factores modificadores influyen en la presentación clínica de CADASIL.