Informe de caso: Una nueva variante de CXCR4 (p.S341Y) en una familia con una variante patógena de NFKB1 y...

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• El síndrome de WHIM está relacionado principalmente con las variantes de ganancia de función en el receptor CXCR4.
• Las presentaciones clínicas del síndrome WHIM muestran una heterogeneidad significativa, lo que sugiere la influencia de factores genéticos adicionales.
• Las variantes de NFKB1 están asociadas con inmunodeficiencia variable común (CVID) y autoinmunidad.

Objetivo del estudio:

• Investigar la base genética de un fenotipo complejo de inmunodeficiencia en una familia con sospecha de síndrome WHIM.
• Caracterizar funcionalmente una nueva variante de CXCR4 y su contribución al síndrome WHIM.
• Para aclarar el impacto de las variantes co-heredadas de CXCR4 y NFKB1 en la función de las células inmunes y la presentación clínica.

Principales métodos:

• Secuenciación genética para identificar variantes en CXCR4 y NFKB1.
• Ensayos funcionales para evaluar la actividad del receptor CXCR4, incluida la quimiotaxis y las vías de señalización (ERK/AKT).
• Análisis de la internalización de los receptores y la co-segregación de variantes con fenotipos clínicos dentro de la familia.

Principales resultados:

• Se identificó una nueva variante heterocigótica en CXCR4 (p.S341Y), que exhibe propiedades de ganancia parcial de función.
• Se encontró una variante heterocigótica de cambio de marco en NFKB1 (p.A328Sfs*12), asociada con agammaglobulinemia y autoinmunidad.
• El proband presentó un fenotipo combinado de WHIM/CVID, que incluía mielocatexis, detención de la maduración de las células B y desregulación de las células T, debido a la co-herencia de ambas variantes.
• Solo la variante CXCR4 se relacionó con neutropenia, infecciones recurrentes y verrugas en el linaje paterno.

Conclusiones:

• Este estudio amplía el espectro fenotípico conocido de las variantes de CXCR4 en el síndrome WHIM.
• La herencia multilocal que involucra a CXCR4 y NFKB1 puede conducir a fenotipos complejos de inmunodeficiencia que difuminan las categorías diagnósticas clásicas.
• Comprender las influencias genéticas combinadas es crucial para el diagnóstico preciso y las estrategias terapéuticas personalizadas en las inmunodeficiencias primarias.