El cribado fenotípico integrado y la proteómica química identifican los ligandos ETF1 que modulan la traducción y la...

Área de la Ciencia:

• Virología
• Descubrimiento de drogas
• Biología Química

Sus antecedentes:

• Los virus emergentes representan una amenaza para la salud mundial, con un rápido desarrollo de resistencia a los medicamentos que limita la eficacia antiviral actual.
• Se necesitan estrategias antivirales de amplio espectro dirigidas a los factores del huésped para combatir las infecciones virales y prevenir la resistencia.
• El factor de terminación de la traducción eucariota 1 (ETF1) juega un papel en los mecanismos de replicación viral.

Objetivo del estudio:

• Para identificar nuevas moléculas pequeñas con actividad antiviral de amplio espectro.
• Investigar el mecanismo de acción de los compuestos antivirales identificados.
• Explorar el ETF1 como objetivo terapéutico potencial para las infecciones virales.

Principales métodos:

• Detección fenotípica de pequeñas moléculas fotorreactivas (fotostereosondas).
• Estudios de la relación estructura-actividad y proteómica química para identificar objetivos moleculares.
• Ensayos bioquímicos con ETF1 recombinante para confirmar el contacto con el objetivo.
• Pruebas de inhibición contra el SARS-CoV-2 y otros virus con desplazamiento de marco ribosómico no canónico.

Principales resultados:

• Las fotoestereosondas suprimieron estereoselectivamente la replicación del SARS-CoV-2 en las células epiteliales del pulmón.
• ETF1 fue identificado como el objetivo directo de las foto-estereosondas.
• Los compuestos modularon el cambio de marco ribosómico programado sin causar degradación de ETF1.
• Se inhibió la replicación de virus adicionales que utilizan el desplazamiento de marco ribosómico no canónico.

Conclusiones:

• Se identificó una nueva clase de fotoestereosondas dirigidas a ETF1 con actividad antiviral de amplio espectro.
• La modulación de los procesos de terminación de la traducción del huésped a través de ETF1 representa una estrategia antiviral prometedora.
• Estos hallazgos ofrecen una nueva vía para desarrollar contramedidas contra diversos patógenos virales.