La detección virtual basada en la estructura identifica pequeñas moléculas dirigidas a TREM2 que mejoran la...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Farmacología
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• El receptor de activación expresado en las células mieloides 2 (TREM2) es crucial para la función microglial y la neuroprotección en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA).
• Las estrategias terapéuticas existentes para TREM2 involucran principalmente anticuerpos, con un desarrollo limitado de moduladores de moléculas pequeñas.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos moduladores de moléculas pequeñas de TREM2 mediante el cribado virtual basado en la estructura.
• Caracterizar la actividad funcional de los compuestos identificados, en particular su efecto sobre la fagocitosis microglial.

Principales métodos:

• Cribado virtual basado en la estructura de la colección de enamina dirigida a un sitio alostérico putativo en TREM2.
• Las simulaciones de dinámica molecular y los farmacóforos derivados de PyRod guiaron el flujo de trabajo de selección.
• Para la caracterización se utilizaron ensayos de afinidad de unión (MST, SPR) y ensayos celulares (fagocitosis microglial en células BV2).

Principales resultados:

• El cribado virtual identificó 20 compuestos candidatos, de los cuales tres mostraron unión a TREM2.
• El éxito superior, EN020, demostró una mejora significativa de la fagocitosis microglial, superando el agonista conocido VG-3927.
• Los estudios preliminares de la relación estructura-actividad indicaron una tolerancia limitada a las modificaciones del andamio, con T2V002 conservando una unión parcial.

Conclusiones:

• EN020 es un nuevo modulador de moléculas pequeñas TREM2 funcionalmente activo.
• Este descubrimiento proporciona un compuesto de plomo prometedor para el desarrollo de nuevas terapias para la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados.
• El estudio establece un marco para la optimización racional de moduladores TREM2 de pequeñas moléculas.