Los hepatocitos derivados de iPSC de pacientes con MASLD muestran una disfunción mitocondrial temprana

Área de la Ciencia:

• Hepatología
• Biología mitocondrial
• Investigación con células madre

Sus antecedentes:

• La enfermedad hepática esteatótica asociada a la disfunción metabólica (MASLD) se caracteriza por una alteración de la adaptación mitocondrial de los hepatocitos a los lípidos.
• La disfunción mitocondrial en MASLD contribuye a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y a la progresión de la enfermedad.
• Investigar la función mitocondrial en células derivadas de pacientes ofrece información sobre los mecanismos tempranos de la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Para determinar si las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con MASLD, diferenciadas en células similares a hepatocitos (iPSC-Heps), muestran disfunción mitocondrial.
• Para evaluar la acumulación de lípidos, la función mitocondrial y el estado de energía celular en MASLD iPSC-Heps.
• Explorar el papel del genotipo PNPLA3 en las alteraciones mitocondriales asociadas con MASLD.

Principales métodos:

• Se diferenciaron los iPSC de 10 pacientes con MASLD y 10 controles sanos en iPSC-Heps.
• Se ha evaluado la masa y la función mitocondrial en condiciones basales y en las que el palmitato es un problema.
• Expresión génica medida, consumo de oxígeno, producción de ROS y niveles de ATP.

Principales resultados:

• Los heps de MASLD iPSC acumularon más lípidos que los controles.
• El contenido mitocondrial fue similar, pero MASLD iPSC-Heps mostró un consumo reducido de oxígeno con palmitato.
• MASLD iPSC-Heps mostró un aumento de la producción de ROS y una disminución de los niveles de ATP después del tratamiento con palmitato.
• Estas diferencias mitocondriales fueron independientes del genotipo PNPLA3.

Conclusiones:

• Los iPSC-Heps derivados de pacientes con MASLD recapitulan la disfunción mitocondrial observada en el inicio de la enfermedad.
• Las alteraciones mitocondriales observadas preceden a la progresión hacia la esteatohepatitis.
• La disfunción mitocondrial en este modelo no depende únicamente del genotipo PNPLA3.