Las mutaciones de TP53 impulsan la resistencia a la terapia a través del bloqueo de la caspasa post-mitocondrial

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Biología molecular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de sangre complejo con diversos factores moleculares.
• Las mutaciones de TP53 están relacionadas con un mal pronóstico y resistencia al tratamiento en la LMA, particularmente a Venetoclax más Azacitidina (VenAza).
• Los mecanismos precisos de la resistencia a VenAza en la LMA con mutación TP53 aún no se comprenden por completo.

Objetivo del estudio:

• Investigar la base molecular de la resistencia de Venetoclax más Azacitidina (VenAza) en la leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación o deficiencia de TP53.
• Elucidar las consecuencias funcionales de las mutaciones de TP53 en las vías de inducción de la apoptosis en las células de LMA.
• Identificar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a la resistencia a VenAza en la LMA con mutación TP53.

Principales métodos:

• Análisis comparativo de la activación de la vía de señalización de p53 en las células de LMA de tipo salvaje frente a las células mutantes de TP53 tras el tratamiento con VenAza.
• Ensayos funcionales que evalúan la detención de G1, la senescencia y la inducción de la apoptosis en modelos de LMA isogénica.
• Evaluación de la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP) y la activación de la caspasa-3/7.
• Evaluación de los tumores primarios de LMA con mutación TP53.

Principales resultados:

• La LMA mutante/deficiente en TP53 muestra una disminución de la regulación al alza de la vía p53 y un deterioro de la inducción de la apoptosis después del tratamiento con VenAza.
• Mientras que la MOMP se conserva, la LMA mutante TP53 exhibe una activación defectuosa de la caspasa 3-7, desacoplando las fases de apoptosis.
• Este bloqueo de la caspasa es un factor clave de la resistencia a VenAza y a la quimioterapia en la LMA mutante TP53.
• Las células de LMA con mutación TP53 muestran una falla selectiva en la apoptosis en lugar de una detención del ciclo celular.

Conclusiones:

• La resistencia a VenAza en la LMA con mutación TP53 se debe principalmente a un bloqueo de la activación de la caspasa después de la MOMP.
• Este mecanismo destaca la activación de la caspasa terminal como una vulnerabilidad crítica en la LMA mutante TP53.
• Dirigirse a la activación de la caspasa ofrece una vía terapéutica prometedora para superar la resistencia a VenAza en este subtipo letal de LMA.