Heterogeneidad metastásica inducida por hipoxia en el cáncer de páncreas

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La epigenética

Sus antecedentes:

• La hipoxia es una característica clave de los tumores sólidos, promoviendo la plasticidad de las células cancerosas y la inestabilidad cromosómica (CIN).
• Los mecanismos precisos por los cuales la hipoxia conduce a la metástasis no se comprenden completamente.
• Las células cancerosas se adaptan a la hipoxia para mejorar su potencial metastásico.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la histona lisina desmetilasa KDM8 en la metástasis inducida por la hipoxia.
• Para aclarar los mecanismos moleculares que vinculan la hipoxia, la supresión de KDM8 y la progresión del cáncer.
• Explorar el KDM8 como objetivo terapéutico potencial en el adenocarcinoma ductal pancreático (ADP).

Principales métodos:

• Edición del gen CRISPR / Cas9 en un modelo de ratón impulsado por Kras;Trp53 de PDA.
• Análisis transcriptómico para identificar cambios en la expresión génica.
• Evaluación de la morfología celular, carga metastásica y datos de supervivencia del paciente.

Principales resultados:

• La hipoxia suprime la KDM8, lo que lleva a un importante recableado transcriptómico, pérdida de la morfología epitelial y metástasis generalizada en un modelo de ratón PDA.
• Una alta firma genética inducida por KDM8 en pacientes con PDA se correlaciona con una carga metastásica reducida y una supervivencia mejorada.
• La supresión de KDM8 en la normoxia imita los cambios epigenéticos inducidos por la hipoxia, los defectos mitóticos y la CIN.
• La interrupción de la actividad de la desmetilasa de KDM8 produce la pérdida de fenocopias de KDM8, mientras que las variantes resistentes reducen la metástasis.

Conclusiones:

• La hipoxia promueve la metástasis mediante la supresión de la actividad de la desmetilasa de KDM8, promoviendo así la plasticidad celular y la inestabilidad cromosómica.
• KDM8 actúa como un regulador crítico del programa metastásico en respuesta al estrés hipóxico.
• Dirigirse a KDM8 puede ofrecer una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico.