Descubrimiento de inhibidores CHI3L1 de pequeñas moléculas mediante cribado de alto rendimiento basado en SPR

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• En el campo de la oncología
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Chitinase-3-like 1 (CHI3L1) es una proteína clave involucrada en el desarrollo del cáncer y la evasión inmune.
• Los niveles elevados de CHI3L1 son comunes en pacientes con cáncer, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico significativo.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar nuevos inhibidores de moléculas pequeñas para CHI3L1.
• Establecer y validar una plataforma de cribado de alto rendimiento para la identificación de enlaces CHI3L1.

Principales métodos:

• Resonancia plasmónica de superficie (SPR) para el cribado de alto rendimiento de moléculas pequeñas.
• Las pruebas AlphaLISA evalúan la interrupción de la interacción CHI3L1-galectina-3.
• Simulaciones de acoplamiento molecular y dinámica para analizar la unión de compuestos.
• Modelos esferoides de glioblastoma en 3D para la evaluación funcional.

Principales resultados:

• Se han identificado y validado dos enlaces CHI3L1, compuestos 1-4 y 1-7, con constantes de disociación (Kd) en el rango micromolar bajo.
• Se ha demostrado que el compuesto 1-7 reduce efectivamente la viabilidad esferoide del glioblastoma e inhibe la fosforilación STAT3.
• Se confirmó la interrupción de la interacción CHI3L1-galectina-3 por los compuestos identificados.

Conclusiones:

• SPR es una plataforma confiable para el cribado de inhibidores de CHI3L1.
• El compuesto 1-7 exhibe una potente actividad anticancerígena en un modelo relevante de glioblastoma.
• Las pequeñas moléculas identificadas representan pistas prometedoras para el desarrollo de terapias contra el cáncer dirigidas a CHI3L1.