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Las células senescentes resistentes a los senolíticos tienen un perfil SASP distinto y un impacto funcional: el camino hacia el desarrollo de senosensibilizadores

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5 de septiembre de 2025

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5 de septiembre de 2025

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Resumen

Este resumen es generado por máquina.

Los senolíticos eliminan las células senescentes (SCs), pero algunas SCs resisten el tratamiento. Estos SC resistentes exhiben fenotipos secretores alterados asociados a la senescencia (SASP) y causan menos disfunción, lo que sugiere interconversibilidad.

Área De La Ciencia

  • Envejecimiento celular
  • Investigación sobre el envejecimiento
  • Sinoterapéutico

Sus Antecedentes

  • Las células senescentes (SC) se acumulan con la edad y contribuyen a las enfermedades y disfunciones relacionadas con la edad.
  • Los senolíticos son agentes que eliminan selectivamente los SC al dirigirse a sus vías antiapoptóticas.
  • Un subconjunto de SC muestra resistencia a los tratamientos senolíticos, lo que complica las estrategias terapéuticas.

Objetivo Del Estudio

  • Investigar las características de las células senescentes resistentes a los senolíticos (SC).
  • Comprender el impacto de la resistencia a los senolíticos en el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP).
  • Evaluar las consecuencias in vivo de las SC resistentes a los senolíticos en la función física.

Principales Métodos

  • Tratamiento de preadipocitos humanos senescentes y HUVEC con senolíticos (dasatinib, quercetina) y un inhibidor de JAK/ STAT (ruxolitinib).
  • Análisis de marcadores senescentes (p16INK4a, p21CIP1, SAβgal, γH2AX) y composición de SASP en SC sensibles y resistentes a los senolíticos.
  • Evaluación del ADN mitocondrial (ADNmt) y la expresión de GPNMB.
  • Trasplante in vivo de SC resistentes a los senolíticos en ratones para evaluar la disfunción física.

Principales Resultados

  • Los SC resistentes a los senolíticos mantuvieron marcadores de senescencia, pero exhibieron un SASP alterado con factores proinflamatorios reducidos y factores de crecimiento / fibroticos aumentados.
  • Los SC resistentes liberaron menos ADNmt y niveles más altos de GPNMB, una señal de evasión inmune.
  • El trasplante de SC resistentes a los senolíticos indujo menos disfunción física en comparación con las poblaciones totales de SC.
  • La inhibición de JAK/ STAT (Ruxolitinib) indujo resistencia senolítica, y los SCs resistentes y sensibles a los senolíticos parecen ser interconvertibles.

Conclusiones

  • La resistencia senolítica en SC se caracteriza por un perfil SASP distinto que puede mitigar la inflamación pero potencialmente promover la fibrosis.
  • La interconversibilidad de los estados de SC sensibles y resistentes a los senolíticos sugiere una regulación dinámica de SASP.
  • Dirigirse a los mecanismos de resistencia a los senolíticos o modular el SASP de SC resistentes podría ofrecer nuevas vías terapéuticas en el envejecimiento y la enfermedad.