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Updated: Sep 9, 2025

Methods for the Discovery of Novel Compounds Modulating a Gamma-Aminobutyric Acid Receptor Type A Neurotransmission
Published on: August 16, 2018
As48, un primer modulador TREM2 de doble función: activación de los receptores y inhibición del derramamiento
Un nuevo medicamento, As48, activa la señalización TREM2 y previene su eliminación, ofreciendo una nueva estrategia terapéutica para la enfermedad de Alzheimer al mejorar la función microglial y los mecanismos de reparación del cerebro.
Área de la Ciencia:
- La neurociencia
- Inmunología
- Farmacología
Sus antecedentes:
- La disfunción del receptor de activación expresado en las células mieloides 2 (TREM2) está implicada en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA).
- La eliminación de TREM2 mediada por ADAM reduce la eficacia de la señalización de los receptores, un desafío para las terapias actuales.
Objetivo del estudio:
- Identificar nuevas moléculas pequeñas que modulan la actividad de TREM2.
- Desarrollar terapias que mejoren la señalización TREM2 y eviten el derramamiento de receptores para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Principales métodos:
- Espectrometría de masas de selección de afinidad (AS-MS) para identificar los ligandos TREM2.
- Validación biofísica, ensayos celulares (fosforilación SYK, fagocitosis), acoplamiento molecular y simulaciones de dinámica molecular.
- Evaluación del efecto de As48 en el desprendimiento del ectodominio TREM2 y la actividad de la proteasa (ADAM10/17).
Principales resultados:
- As48, una nueva molécula pequeña, se une a TREM2 con alta afinidad y selectividad sobre TREM1.
- As48 actúa como un agonista de TREM2, mejorando la fagocitosis microglial y la fosforilación de SYK.
- As48 inhibe el desprendimiento de TREM2 por restricción conformacional cerca del sitio de la escisión, sin afectar la actividad de la proteasa.
- As48 muestra una farmacocinética favorable y un potencial de permeabilidad cerebral.
Conclusiones:
- As48 es la primera molécula pequeña que se ha demostrado que activa la señalización TREM2 e inhibe su eliminación.
- As48 representa un cambio de paradigma en la modulación de TREM2 para la neuroinflamación y el descubrimiento de medicamentos para la enfermedad de Alzheimer.
- El mecanismo de doble acción de As48 ofrece una relevancia traslacional significativa para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
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