La pérdida de la actividad orexinérgica mediada por el receptor de acetilcolina M1 contribuye a la disfunción inmune...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Inmunología
• Enfermedades infecciosas

Sus antecedentes:

• La sepsis causa millones de muertes en todo el mundo, con efectos poco estudiados en la regulación del cerebro.
• Ligadura y punción cecal (CLP) en modelos de sepsis de ratones, alterando la fisiología, las citocinas y las hormonas.
• Estudios anteriores mostraron que los agonistas del receptor de acetilcolina muscarínica M1 (M1mAChR) y la modulación del sistema orexinérgico pueden revertir algunos efectos de la sepsis.

Objetivo del estudio:

• Investigar si los cambios inducidos por la sepsis provienen de la activación de la neurona orexinérgica mediada por M1mAChR.
• Para explorar el potencial terapéutico de restaurar la actividad orexinérgica en la sepsis.

Principales métodos:

• Se utilizó la ligadura y punción cecal (CLP) para inducir la sepsis en un modelo murino.
• Se ha administrado xanomelina (agonista de la M1mAChR) y almorexant (antagonista del receptor de orexina).
• Desarrolló un modelo de ratón transgénico con receptor de diseño activado exclusivamente por fármacos de diseño (DREADD) para la activación de neuronas orexinergicas dirigidas a través de clozapina-N-óxido (CNO).

Principales resultados:

• Xanomelina y CNO revirtieron los cambios inducidos por la CLP en los niveles de TNF- a, IL- 1b, IL- 6 y KC.
• Almorexant bloqueó los efectos restauradores de la xanomelina, lo que indica una dependencia de la señalización de la orexina.
• Ambos tratamientos aumentaron los macrófagos esplénicos y las células dendríticas derivadas de monocitos, pero no afectaron a las poblaciones de células T.
• Los niveles de G-CSF no se vieron afectados por ninguna de las intervenciones.

Conclusiones:

• La reducción de la actividad orexinérgica es un factor significativo en la desregulación inmune inducida por la sepsis.
• La pérdida de estimulación orexinérgica mediada por M1mAChR contribuye a las alteraciones inmunológicas específicas posteriores a la sepsis.
• La interrupción de la función de coordinación central de la orexina es un mecanismo patógeno clave en la sepsis.